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流感嗜血杆菌是一种没有运动力的革兰氏阴性杆菌。它是于1892年由费佛博士在流行性感冒的瘟疫中发现。它一般都是好氧生物，但可以成长为兼性厌氧生物。流感嗜血杆菌最初被误认为是流行性感冒的病因，但直至1933年，当发现流行性感冒的病毒性病原后，才消除了这种误解。不过，流感嗜血杆菌仍是会导致其他不同种类的病症。 因其基因组较小，流感嗜血杆菌是第一种完成全基因组测序，而又能自由生存的生物。它的基因组包含了1,830,140的DNA碱基对及1740个基因。流感嗜血杆菌的基因组测序计划由基因组研究所策划，于1995年完成并刊登于《科学》杂志上。 Clinical features may include initial symptoms of an upper respiratory tract infection mimicking a viral infection, usually associated with fevers, often low-grade. This may progress to the lower respiratory tract in a few days, with features often resembling those of a wheezy bronchitis. Sputum may be difficult to expectorate and is often grey or creamy in color. The cough may persist for weeks without appropriate treatment. Many cases are diagnosed after presenting chest infections do not respond to penicillins or first-generation cephalosporins. Clinical diagnosis of H. influenzae is typically performed by bacterial culture or latex particle agglutinations. Diagnosis is considered confirmed when the organism is isolated from a sterile body site. In this respect, H. influenzae cultured from the nasopharyngeal cavity or sputum would not indicate H. influenzae disease, because these sites are colonized in disease-free individuals. However, H. influenzae isolated from cerebrospinal fluid or blood would indicate H. influenzae infection. 临床特征可能包括模仿病毒感染的上呼吸道感染的初始症状，通常伴有发热，通常为低度发热。这可能在几天内发展到下呼吸道，其特征通常类似于喘息性支气管炎。痰可能难以咳出，并且通常呈灰色或乳脂状。如果不进行适当治疗，咳嗽可能持续数周。许多病例在出现胸部感染后被诊断为对青霉素或第一代头孢菌素无效。 流感嗜血杆菌的临床诊断通常通过细菌培养或乳胶粒子凝集进行。当该生物体从无菌身体部位分离时，诊断被视为已确认。在这方面，从鼻咽腔或痰培养的流感嗜血杆菌并不表示流感嗜血杆菌疾病，因为这些部位定植于无病个体中。然而，从脑脊液或血液中分离的流感嗜血杆菌表明流感嗜血杆菌感染。 流感嗜血杆菌的细菌培养在琼脂平板上进行，最好是巧克力琼脂，在37°C的CO2富集培养箱中添加X（血红素）和V（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）因子。[6] 血琼脂的生长只是作为一种卫星现象在其他细菌周围实现的。流感嗜血杆菌菌落呈凸面、光滑、苍白、灰色或透明菌落。 对流感嗜血杆菌样本进行革兰氏染色和显微镜观察，结果显示革兰氏阴性，杆状，无特定排列。可通过过氧化氢酶和氧化酶试验进一步鉴定培养的生物体，这两种试验均应为阳性。进一步的血清学检测有必要区分荚膜多糖和流感嗜血杆菌b和非荚膜种。 流感嗜血杆菌的细菌培养虽然具有高度特异性，但缺乏敏感性。在样品采集前使用抗生素，可在鉴定前杀死细菌，从而大大降低分离率。[7] 除此之外，流感嗜血杆菌是一种很难培养的细菌，任何对培养程序的修改都可以大大降低分离率。发展中国家实验室质量差导致流感嗜血杆菌的隔离率低。 流感嗜血杆菌将在血液琼脂平板上的金黄色葡萄球菌溶血区生长；金黄色葡萄球菌对细胞的溶血释放生长所需的因子V。流感嗜血杆菌不会在金黄色葡萄球菌溶血区以外生长，因为这些区域缺乏因子V等营养物质。Fildes琼脂最适合分离。在莱文塔尔培养基中，荚膜菌株显示出独特的彩虹色。 乳胶粒凝集试验（LAT）是一种比培养法更敏感的流感嗜血杆菌检测方法。[8] 由于该方法依赖于抗原而非活菌，因此先前使用抗生素不会影响结果。它还具有比培养方法快得多的额外好处。然而，单用LAT不可能进行抗生素敏感性试验，因此有必要进行平行培养。 分子方法 聚合酶链反应（PCR）检测已被证明比LAT或培养检测更敏感，且具有高度特异性。然而，PCR检测在临床环境中尚未成为常规。逆流免疫电泳已被证明是一种有效的研究诊断方法，但在很大程度上已被PCR所取代。 2血清群 于1930年，流感嗜血杆菌分类为两类，即荚膜菌株及没有荚膜的菌株。虽然已知荚膜类的乙型流感嗜血杆菌（或是b型流感嗜血杆菌，简称HiB）是毒性的主因之一，但感染流感嗜血杆菌的病因却仍未完全清楚。它们的荚膜能帮助它们抵抗在没有免疫的寄主体内的吞噬作用及不触发补体介导的裂解。没有荚膜的菌株则较少侵略性，但它们能诱发炎症而产生其他病症，如会厌炎。接种HIbB结合型疫苗是一种有效的预防方法，其中某几种疫苗已经广为使用。 Most strains of H. influenzae are opportunistic pathogens; that is, they usually live in their host without causing disease, but cause problems only when other factors (such as a viral infection, reduced immune function or chronically inflamed tissues, e.g. from allergies) create an opportunity. They infect the host by sticking to the host cell using trimeric autotransporter adhesins. 大多数流感嗜血轩菌是机会性细菌。当病毒感染削弱免疫力，组织发生慢性炎症，过敏时，它们才有机会致病。 Naturally acquired disease caused by H. influenzae seems to occur in humans only. In infants and young children, H. influenzae type b (Hib) causes bacteremia, pneumonia, epiglottitis and acute bacterial meningitis. On occasion, it causes cellulitis, osteomyelitis, and infectious arthritis. 流感嗜血轩菌常引起菌血症，肺炎，会厌炎，急性细菌脑膜炎；偶尔蜂窝组织炎，骨髓炎，感染性关节炎。 流感嗜血轩菌临床症状：上呼吸道感染，发烧。几天后，进入下呼吸道感染，类似气喘的支气管炎，痰液难以咳出，痰液呈灰色或奶油色。没有治疗，咳嗽会持续数周。许多胸部感染流感嗜血轩菌对对盘尼西林和第一代头孢没有反应。 诊断： 血液或脑脊液中发现流感嗜血杆菌可以判定感染。鼻腔常驻流感嗜血轩菌，不能从鼻腔检测细菌。 3预防治疗 接种HiB结合型疫苗是一种有效的预防方法，其中某几种疫苗已经广为使用。除预防以外，治疗主要是病因治疗。本菌对磺胺、青霉素、链霉素、四环素、氨苄青霉素和氯霉素均敏感，对b型荚膜流感杆菌的急性感染，尤其是脑膜炎、会厌炎，过去均以氨苄青霉素为首选，有的国家报告耐氨苄青霉素的菌株逐年增加，故有人以氯霉素为首选。 提倡用b型流感嗜血杆菌联合疫苗于婴儿2、4和6个月时分3次注射。 体重在20kg以下儿童每天按100mg/kg静脉注射氨苄青霉素，20kg以上儿童和成年人用量为250mg~1g，每6小时1次。另一种办法是口服羟氨苄青霉素，20kg以下儿童20~40mg/kg,每日3次；20kg以上儿童和成年人250~500mg,每日3次；约30%的流感嗜血杆菌产生β-内酰胺酶且对氨苄西林耐药。因此，常用的治疗方案为：磺胺甲基异啰唑/甲氧苄氨嘧啶(SMX/TMP)儿童每日8mg/40mg/kg,口服或静脉注射，成人则为口服1~2片(每片为160mg/800mg)，每日2次；头孢呋辛0.25~1g静脉注射，每6小时1次；头孢克罗儿童每日20~40mg/kg,分3次口服，成人500mg口服，每6小时1次；或强力霉素100mg口服，每日2次(8岁以下儿童忌用)。对非耐药菌株，在小于20kg儿童可予氨苄青霉素每日100mg/kg，分4次静脉注射(最大剂量为每日2~3g)，在大于20kg儿童及成人则为250mg~1g，每6小时1次静脉注射。尚可使用阿莫西林，对小于20kg儿童，可予20~40mg/kg口服，每日3次；对大于20kg儿童及成人，可予250~500mg,每日3次。氟喹诺酮和阿奇霉素对流感嗜血杆菌亦有抗菌活性。 流感嗜血杆菌对青霉素耐药 流感嗜血杆菌产生β-内酰胺酶，并且能够修饰其青霉素结合蛋白，因此它对青霉素类抗生素产生了耐药性。在严重病例中，头孢噻肟和头孢曲松直接进入血液是选择的抗生素，对于较轻的病例，氨苄西林和舒巴坦钠、第二代和第三代头孢菌素或氟喹诺酮类药物的联合使用是首选。（已观察到耐氟喹诺酮的流感嗜血杆菌。） 大环内酯类抗生素（如克拉霉素）可用于对β-内酰胺类抗生素过敏的患者。[需要引证]还观察到大环内酯类药物耐药性 。 可接种Haemophilus influenzae Type B的疫苗预防： 自20世纪90年代初以来，已经有了B型流感嗜血杆菌的有效疫苗，建议用于5岁以下儿童和无精症患者。世界卫生组织推荐一种五价疫苗，结合白喉、破伤风、百日咳、乙型肝炎和Hib的疫苗。目前还没有足够的证据表明这种五价疫苗相对于个别疫苗的效果如何。 Hib疫苗的成本大约是麻疹、脊髓灰质炎、结核病、白喉、破伤风和百日咳疫苗总成本的七倍。因此，截至2003年，发达国家92%的人口接种了Hib疫苗，而发展中国家接种率为42%，最不发达国家仅为8%。 4DNA定序 因其稀少的基因体，流感嗜血杆菌是第一种排列全数基因体，而又能自由生存的生物。它的基因体包括了1,830,140的DNA碱基对及1740个基因。流感嗜血杆菌的基因排序计划由基因组研究所策划，于1995年完成并刊登于《科学》杂志上。 5症状诊断 大部份流感嗜血杆菌都是机会性感染细菌，即它们会在寄主体内生存而不引起任何疾病，但当某一些因流感嗜血杆菌素（如病毒感染或免疫力下降）出现后则会引发病症。流感嗜血杆菌一般有六种菌株，称为a型、b型（又称乙型）、c型、d型、e型及f型。 由流感嗜血杆菌自然产生的疾病只会在人类出现。在婴儿及孩童中，乙型流感嗜血杆菌会引致菌血病症及急性细菌性脑膜炎。偶尔地它会引致蜂窝组织炎、骨髓炎及关节感染。自从1990年开始，美国使用HiB结合型疫苗后，HiB病症的患病率减少至每十万名儿童有1.3名儿童感染。但是，HiB仍然是发展中国家引致婴儿及儿童下呼吸道疾病的主因。没有荚膜的流感嗜血杆菌会引致儿童的耳朵感染（如中耳炎）、眼睛感染（结膜炎）及鼻窦炎，并且联带肺炎。 Hib肺炎通常发生于1岁左右儿童。大多数病人发病前有感冒，50%左右早期出现胸腔积液。菌血症和脓胸不常见。大部分受无荚膜菌株感染的成年人产生类似其他细菌性肺炎的支气管肺炎。 痰液革兰氏染色示大量小的革兰氏阴性球杆菌；此种细菌对培养的营养需要较为严格且往往寄生在上气道内，因此培养常出现假阴性和假阳性。 6链球菌 流感嗜血杆菌与肺炎链球菌都能在人类的上呼吸系统中发现。一项有关它们之间的竞争研究指出，在培养基内，肺炎链球菌能以过氧化氢攻击流感嗜血杆菌及能排除在表面流感嗜血杆菌生存所需的分子。 当两种细菌一同在鼻腔内时，两星期之内，只有流感嗜血杆菌能够生存。当两种细菌分别地放在鼻腔内时，两者皆能生存。使实验鼠的上呼吸组织暴露于两种细菌时，发现有格外大量的中性粒细胞。当实验鼠只是暴露于其中一种细菌时，则不会出现这些细胞。 实验证实当中性粒细胞放在已死的流感嗜血杆菌时，它们会强烈攻击肺炎链球菌。而这种攻击相较没有死亡的嗜血杆菌时，则不会这么强烈。但暴露于已死的流感嗜血杆菌中，则不会有任何对生存的流感嗜血杆菌有所影响。这种现象有两种可能性： 当流感嗜血杆菌被肺炎链球菌攻击时，引发了免疫系统攻击肺炎链球菌。 两种细菌的结合引发了只有其中一种细菌存在所不会引发的免疫系统警报。 至于为何流感嗜血杆菌会不受免疫系统的影响则不得而知。 7肺炎 流感嗜血杆菌之所以被如此命名，是因为曾误认为它是1889年流感大流行的原因。根据社区获得性肺炎的大多数研究，它是细菌性肺炎较为常见的病因，仅次于肺炎链球菌。含b型(Hib)多糖荚膜的菌株毒性最强，最容易引起严重疾病，包括脑膜炎，会厌炎和菌血症性肺炎。 由于使用了Hib疫苗，在美国和其他发达国家，流感嗜血杆菌感染已近消失。寄生于成人上呼吸道的流感嗜血杆菌常无荚膜(非b型)。这些菌株可移行于慢性支气管炎病人的下呼吸道，常提示慢性支气管炎加重。 慢性阻塞性肺疾病（COPD）与流感嗜血杆菌 在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的气道中经常观察到未包封的流感嗜血杆菌。在COPD患者的痰中也观察到大量中性粒细胞。中性粒细胞吞噬流感嗜血杆菌，从而激活氧化性呼吸爆发。然而，中性粒细胞不是杀死细菌，而是自己被杀死（尽管这种氧化爆发可能会导致流感嗜血杆菌细胞的DNA损伤）。缺乏对流感嗜血杆菌的杀灭似乎可以解释慢性阻塞性肺病持续感染的原因。 rec1基因缺陷的流感嗜血杆菌突变体（recA的同系物）对氧化剂过氧化氢的杀灭非常敏感。这一发现表明rec1的表达对于流感嗜血杆菌在氧化应激条件下的存活非常重要。由于它是recA的同系物，rec1可能在DNA损伤的重组修复中起着关键作用。因此，流感嗜血杆菌可通过重组修复氧化性DNA损伤，保护其基因组免受宿主吞噬细胞产生的活性氧物种的侵害。除了rec1，染色体受损部位的重组修复还需要第二个同源的未受损DNA分子。单个流感嗜血杆菌细胞能够通过转化过程从其他细胞中摄取同源DNA。流感嗜血杆菌的转化至少涉及15种基因产物，并且可能是修复常驻染色体中DNA损伤的适应（如转化（遗传学）#转化中所述，是DNA修复的适应） Unencapsulated H. influenzae is often observed in the airways of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Neutrophils are also observed in large numbers in sputum from patients with COPD. The neutrophils phagocytize H. influenzae, thereby activating an oxidative respiratory burst.[16] However instead of killing the bacteria the neutrophils are themselves killed (though such an oxidative burst likely causes DNA damage in the H. influenzae cells). The lack of killing of the H. influenzae appears to explain the persistence of infection in COPD.[16] H. influenzae mutants defective in the rec1 gene (a homolog of recA) are very sensitive to killing by the oxidizing agent hydrogen peroxide.[17] This finding suggests that rec1 expression is important for H. influenzae survival under conditions of oxidative stress. Since it is a homolog of recA, rec1 likely plays a key role in recombinational repair of DNA damage. Thus H. influenzae may protect its genome against the reactive oxygen species produced by the host’s phagocytic cells through recombinational repair of oxidative DNA damages.[18] Recombinational repair of a damaged site of a chromosome requires, in addition to rec1, a second homologous undamaged DNA molecule. Individual H. influenzae cells are capable of taking up homologous DNA from other cells by the process of transformation. Transformation in H. influenzae involves at least 15 gene products,[15] and is likely an adaptation for repairing DNA damages in the resident chromosome (as suggested in Transformation (genetics)#Transformation, as an adaptation for DNA repair) |
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