乳腺癌主要免疫组化标记物检测结果的判读

黄果树9568 2023-08-25 发布于贵州

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雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）、HER2检测在乳腺癌患者治疗决策中起着关键性作用，细胞Ki67阳性指数与乳腺癌组织学分级、生存期、预期化疗反应密切相关。这四项免疫组化标记物结果的准确判读，直接关系到患者下一步的治疗方案的选择、预后及疗效的预测。病理医师是乳腺癌诊治团队中非常重要的一员，需要将每一例肿瘤的生物学特征进行准确解读，帮助团队精准治疗。

一、乳腺癌雌、孕激素受体免疫组化检测结果的判读

1、ER、PR 的检测适宜人群：

（1）所有新诊断的浸润性乳腺癌病例

（2）多发性乳腺癌病例，若组织形态相似，至少应对其中一个癌灶进行检测，以最大癌灶为佳，若组织形态不同，则应分别进行检测

（3）所有复发或转移的乳腺癌病例应尽可能再次检测

（4）建议对新诊断的原位癌(包括导管原位癌和小叶原位癌)病例进行检测

（5）新辅助化疗后仍有肿瘤残留的病例建议再次检测

（6）临床提出需要进行检测的其他情况

2、染色对照的设立：

应当设立阳性对照和阴性对照。

外对照可以选择已知明确的阴性和阳性表达的子宫内膜组织（图1）或乳腺癌组织。

阳性内对照可选择癌旁正常乳腺导管上皮细胞，其 ER、PR 染色表现为强度不一。阴性内对照可选择乳腺组织中的肌上皮细胞和间质细胞，其不表达 ER、PR（图2-3）。

图1

图2

图3

3、检测方法的选择：自动化免疫组织化学染色系统更易达到标准化（图4）。

图4

4、染色结果的分析与判读：

（1）ER、PR 阳性的临界值：

ER、PR 肿瘤细胞阳性率达到 1%时就与临床内分泌治疗的疗效显著相关，指南建议将 ER、PR 免疫组织化学检测的阳性阈值定为≥1%。

2019版WHO特别强调：对于激素受体的判断，低倍镜观察可能会遗漏较弱的染色，应该进一步在高倍镜下仔细观察，以除外临界值（1%~10%弱阳性）。

（2）原位癌的 ER、PR 检测：建议对原位癌进行 ER、PR 检测，而对于伴有原位癌成分的浸润性癌，应报告浸润性癌的 ER、PR 状态，可在备注中说明原位癌的 ER、PR 状态。

（3）对照染色的判读：在判读时应首先检查各对照的染色情况，如果不符合预期结果，此病例的 ER、PR 结果应报告为无法判读。

（4）检测结论：阳性、阴性、无法判读。

评估整张切片中阳性染色的肿瘤细胞占所有肿瘤细胞的比例

①≥1%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色时为阳性;

②<1%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色或完全无着色为阴性;

③检测前处理或检测步骤不符合规定，或染色定位不在细胞核，或对照未出现预期结果，或阴性染色但标本中缺乏内对照组织，视为无法判读。

（5）阳性染色强度：包括弱、中、强。如果同一张切片中肿瘤细胞的染色强度存在差异，可采用弱-中等，或中等-强的报告方式。（图5-6）

图5

图6

（6）阳性肿瘤细胞的百分比：整张切片阳性染色细胞占所有肿瘤细胞的百分比，建议10%~100%阳性着色时以以每10%为一个等级。

（7）报告内容：检测结论（阳性、阴性、无法判读），阳性应报告染色强度和阳性肿瘤细胞的百分比。（图7-8）

图7 ER（中-强阳性，约80%）

图8 PR（中-强阳性，约60%）

（8）需要重复检测的情况：

①ER-/PR 的病例；

②1级的浸润性导管癌、经典型浸润性小叶癌、小管癌、黏液癌、实性乳头状癌等通常为 ER 阳性，如检测结果为阴性，需要核实诊断或重新检测；

③对于各种原因导致的无法判读的病例应重新检测;

④建议对结果为 1%临界值附近的病例及弥漫弱阳性的病例重新检测。

二、乳腺癌HER2免疫组化检测结果的判读

1、HER2免疫组化检测结果的判读标准：（图9-12）

2019版乳腺癌HER2检测指南

图9 HER2（0）

图10 HER2（1 ）

图11 HER2（2 ）

图12 HER2（3 ）

而指南中对＜10%的浸润癌细胞呈现弱至中等强度的完整细胞膜染色及＞10%的浸润癌细胞呈现中-强的不完整的细胞膜染色等这些情况没有说明如何判读，在2022年英国的HER2检测指南中对＜10%的浸润癌细胞呈中等强度的完整细胞膜染色判读为IHC 2 ；2014版法国指南中将＞10%的浸润癌细胞呈现中-强的不完整的细胞膜染色判读为IHC 2 。

2、HER2异质性表达

（1）2009年美国病理医师学院指南规范了HER2异质性的定义：同一肿瘤中出现5%~50%的肿瘤细胞 HER2/CEP17比值>2.2。需要明确的是，如果出现＞10%肿瘤细胞呈现完整、强的胞膜着色即判读为 HER2阳性，如果不足10%的情况则考虑为临界值（2 ），建议原位杂交检测。如果原位杂交也支持HER2的异质性，那么3 区域需要单独计数，并标注HER2阳性细胞占整个肿瘤的比例。

2019版乳腺癌HER2检测指南中定义：免疫组化检测具有强而完整膜染色的肿瘤细胞 <10%。

（2）≤10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色，判读为2 ，建议原位杂交检测。

（3）建议对于HER2异质性表达的病例，说明“ HER2 状态存在异质性”，并需描述标本染色情况（主要成分和次要成分）。

（4）针对异质性病例，除了了解原发灶的 HER2 状态以外，如果存在转移灶，应增加转移成分的检测。

3、浸润性微乳头状癌的HER2免疫组化判读

（1）在乳腺浸润性微乳头状癌和部分有分泌现象的乳腺癌中，常呈特殊的基底及侧膜U型染色模式。（图13-14）

（2）浸润性微乳头状癌U型染色模式，若HER2呈现弱-中等强度的细胞膜染色，应判为 2 ，并需要行原位杂交检测进一步明确HER2状态。若浸润癌的细胞膜已呈很深的棕褐色U型染色，可等同于完整的细胞膜染色。

图13 浸润性微乳头状癌

图14 HER2基底及侧膜U型染色模式

4、乳腺微浸润性癌的HER2检测（图15-16）

（1）乳腺微浸润性癌的定义为浸润灶最大径≤1 mm。

（2）2018年 NCCN指南指出，对于 HER2 阳性且肿瘤≤5 mm（包括微浸润）的患者，可以考虑曲妥珠单抗联合其他辅助治疗。