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作者：seacat 摘要 古巴研发的肺癌疫苗其实有两种，一种是针对EGF的CIMAvax-EGF，一种是针对神经节苷脂的Racotumomab。 这两种疫苗都是用于一线含铂化疗有效后的维持治疗。III期临床研究均显示这两种疫苗相比对照组可以提高患者的生存率。 这两个疫苗在古巴缺医少药的环境中的确有它们的意义，但我们所处的环境一线治疗可选择的免疫治疗药物（抗PD-1/PD-L1单抗）很多，而且这些免疫治疗药物无论联合化疗还是单用都能让患者长期获益，适用的条件比古巴疫苗要宽松，疗效也有更多证据。 而古巴疫苗尚未在我国获批，在中国患者中的疗效缺乏证据，因此无论是远渡重洋到古巴打疫苗还是从药贩子手中购买来路不明的古巴疫苗都不是明智选择。 说到疫苗，肺癌患者眼下更要紧的是把新冠疫苗、流感疫苗、肺炎球菌疫苗打上，这样才能更好应对秋冬季呼吸道传染病高峰。 什么是癌症疫苗 新冠疫情以来疫苗这个词大多数人已经不陌生，但很多人可能不知道癌症也有疫苗。癌症疫苗和其他疫苗一样都是通过训练人体的免疫系统来保护人的身体免受外来入侵者或构成威胁的异常细胞的侵害。癌症疫苗主要有两种类型：预防性癌症疫苗和治疗性癌症疫苗。 预防性癌症疫苗 首先说说预防性疫苗，大多数人都熟悉预防性疫苗，这是更传统的疫苗类型。它们可以增强身体抵御细菌和病毒等外来入侵者的自然能力。众所周知的例子包括流感疫苗或新冠病毒疫苗。那么“疫苗可以预防癌症吗？” 答案是“是的，有些可以。” 一些病毒诱导的癌症可以通过疫苗预防病毒感染来降低患癌症的风险。典型的例子就是预防宫颈癌的HPV疫苗，通过预防HPV病毒感染降低宫颈癌风险。另一个例子就是乙肝疫苗也能减少乙肝感染诱发肝癌风险。 治疗性癌症疫苗 然而多数癌症的发病原因并不清晰，难以制作出预防性疫苗。而针对已经确诊的癌症的疫苗就是治疗性癌症疫苗。治疗性癌症疫苗使免疫系统暴露于与特定类型癌症相关的分子（称为抗原）。这些疫苗使免疫系统能够识别并消灭癌细胞。 治疗性癌症疫苗由特定抗原与另一种称为佐剂的免疫系统触发剂组合而成。古巴的两种肺癌疫苗就属于治疗性癌症疫苗，不过其中的CIMAvax-EGF并不能让免疫系统识别癌细胞，至于CIMAvax-EGF怎么对付癌细胞容后再说。 目前美国FDA已经批准了三种治疗性癌症疫苗，分别用于前列腺癌、膀胱癌和黑色素瘤。 CIMAvax-EGF的抗癌原理 CIMAvax-EGF是古巴第一种研发成功的治疗性肺癌疫苗，也是国内资料提及比较多的古巴疫苗。上文提及CIMAvax-EGF并不能让免疫系统识别癌细胞，那它是怎么治疗非小细胞肺癌的呢？ 这个CIMAvax-EGF其实训练免疫系统识别EGF，产生针对EGF的抗体并中和体内的EGF。这个EGF全称是表皮生长因子，听名字就是促进生长的，非小细胞肺癌细胞可以靠EGF增殖壮大，这个EGF的受体就是大名鼎鼎的EGFR，以及它的同族小弟HER2、HER3、HER4。 CIMAvax-EGF把EGF中和掉了，EGFR和它的同族小弟就没有EGF可以结合了，癌细胞就没法接受EGF刺激了，理论上就无法继续增殖了。这个抗癌的原理其实跟那些EGFR单抗有点像，只不过CIMAvax-EGF是中和EGF，那些单抗是封堵EGFR的。但我们知道EGFR单抗，比如西妥昔单抗治疗非小细胞肺癌效果不太好，原因也不少，比如人家癌细胞可能不只靠EGF刺激生长的，还能靠别的生长因子刺激。 此外有些癌细胞是EGFR突变的，这些癌细胞的EGFR突变后就不需要和EGF结合也能自己持续激活信号通路，刺激癌细胞增殖，你封堵EGFR或者中和EGF也没用。那么CIMAvax-EGF实际上有疗效吗？  图一 CIMAvax-EGF产生抗体中和EGF ，阻止EGFR信号通路激活 特定患者可能从CIMAvax-EGF获益 CIMAvax-EGF在古巴做了III期的随机对照临床研究，论文发表在美国癌症研究协会（AACR）的会刊Clinical Cancer Research上。研究是纳入那些一线4-6周期含铂化疗后未出现疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者，随机接受CIMAvax-EGF维持治疗或最佳支持治疗（对照组）。 研究结果显示在总体人群中CIMAvax-EGF的中位总生存期（OS）有延长趋势，但未达到统计学差异，说明不是所有人接受CIMAvax-EGF维持治疗都能获益。 研究进一步探索哪些人获益，结果发现治疗前血清EGF水平>870 pg/mL是个预后不良的标志，在对照组中EGF高（>870 pg/mL）的患者中位OS仅为8.63个月，而EGF低（<870 pg/mL）的患者中位OS为15.06个月。不过在CIMAvax-EGF组中EGF高的患者（70例）的中位OS可以达到14.66个月，5年生存率高达23%，而对照组EGF高的患者（25例）5年生存率为0，说明CIMAvax-EGF维持治疗改善了EGF高患者的生存。 大家不要看中位OS数值觉得低，古巴是缺医少药的，即使是在这种III期临床研究中，因为缺少多西他赛这种平常的药物，两组也就6%左右的患者可以接受二线治疗，所以这5年生存率23%还是很不错的，当然这都是小样本特定人群的数据，你得首先一线化疗后疾病控制住了，同时血清EGF水平高，接受CIMAvax-EGF维持治疗才可能有这个生存率。  图二 EGF高患者的OS曲线，红色为CIMAvax-EGF，蓝色为对照组 CIMAvax-EGF中国人群疗效不明 CIMAvax-EGF研究也做了亚组分析，发现吸烟和鳞癌患者获益更大，而腺癌获益不明确，这是不是跟腺癌存在EGFR突变有关呢？此外这个研究绝大部分纳入的患者是高加索人种，其次是非洲裔，亚裔没有明确计算。那么中国患者接受CIMAvax-EGF疗效如何呢？要知道中国的腺癌患者中有高比例是EGFR突变的，CIMAvax-EGF是否有效很难说。 那CIMAvax-EGF有在中国开研究吗？还真有，据报道早在2012年就在中国医学科学院肿瘤医院进行I期临床试验，但试验结果至今没有报告，试验大概率是黄了，所以CIMAvax-EGF在中国患者中的疗效是没有确切证据的。 Racotumomab抗癌原理 Racotumomab是古巴第二种肺癌疫苗，这个国内资料介绍得比较少。Racotumomab的确是训练免疫系统识别肿瘤特异性抗原的，这个抗原就是NeuGcGM3 神经节苷脂。 神经节苷脂在人体细胞表面普遍表达，不过NeuGcGM3 神经节苷脂在正常细胞表面不存在，而在包括非小细胞肺癌细胞在内的多种癌细胞表面均有表达，NeuGcGM3 也是一种有效的免疫抑制分子，这就使NeuGcGM3 神经节苷脂成为潜在的癌症治疗靶点。 Racotumomab注射入人体后会诱导人体免疫细胞产生针对NeuGcGM3 神经节苷脂的抗体，这些抗体与表达NeuGcGM3 神经节苷脂的癌细胞结合后会诱导癌细胞死亡。Racotumomab在乳腺癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中进行过I期研究，发现治疗非小细胞肺癌疗效比较好，因此开展了针对非小细胞肺癌的III期研究。  图三 Racotumomab诱导免疫细胞产生针对肿瘤细胞表面NeuGcGM3的抗体 Racotumomab一线化疗后维持治疗可改善生存，二线单药疗效不佳 Racotumomab的III期研究在古巴开展，论文发表在Clinical Cancer Research上。研究纳入一线含铂化疗后疾病未进展的晚期非小细胞肺癌患者，随机1：1分别接受Racotumomab维持治疗（87例）或安慰剂（89例）。 研究结果显示Racotumomab组的中位 OS 为 8.23 个月，而安慰剂组为 6.80 个月，差异具有统计学意义（HR，0.63；95% CI，0.46-0.87；P = 0.004）。这个研究的OS数据同样很短，也是因为缺乏药物，导致只有5.6%的患者接受了二线治疗。虽然患者缺乏后续治疗，但也观察到Racotumomab的长期获益，Racotumomab组的 1 年和 2 年生存率分别为 40.2% 和 18.4%，而安慰剂组分别为 22.5% 和 6.7%。 此外Racotumomab也改善了无进展生存期（PFS），Racotumomab组的中位 PFS 为 5.33 个月，而安慰剂组为 3.90 个月。 亚组分析显示不论腺癌、鳞癌均有OS获益，这个研究患者同样主要是白人和黑人，缺乏亚裔的数据，而且Racotumomab没有在中国开展研究，对中国患者是否有效不得而知。 Racotumomab还有一个二线单药对比多西他赛的III期研究，研究结果显示Racotumomab组的中位OS比多西他赛要短（4.83个月vs 5.85个月），未能证明疗效不劣于多西他赛。  图四Racotumomab一线维持治疗 A为OS曲线，B为PFS曲线，红色为Racotumomab组，蓝色为安慰剂组 古巴疫苗到底要不要打， 肺癌疫苗还有希望吗? 通过疫苗战胜癌症的尝试其实已经有过相当多次了，但大多数都失败了，原因有很多，首先肿瘤特异性抗原难找，而更重要的是很多癌症患者免疫系统较弱，接种疫苗后产生的免疫反应比较弱，而肿瘤本身又处于免疫抑制状态，即使疫苗可以启动免疫细胞，这些免疫细胞也可能无法进入肿瘤区域。 如果免疫细胞能进入肿瘤，也可能会立即被耗竭。此外癌细胞也会变异逃避免疫系统追踪，就跟新冠病毒变异使疫苗无法预防感染一样。 所以即使是古巴疫苗也就是个打辅助的角色，用在一线化疗控制住肿瘤后的维持治疗，单药它们是不足以控制肿瘤的。问题就是我们中国的患者需要古巴疫苗这个辅助角色吗？ 根据我国CSCO指南，非小细胞肺癌一线治疗（初始治疗）选择是很丰富的，突变的患者有各种靶向药，没突变的患者可以选择免疫治疗单药或联合化疗，一线治疗后的维持治疗可以有免疫治疗和化疗，都能让患者长期获益，改善5年生存率，古巴疫苗在中国非小细胞肺癌一线治疗中是没有它们发挥作用的场景。 至于已经多线耐药的患者，那就更不能指望古巴疫苗了，因为这些疫苗单药治疗的效果是很有限的。而在实际环境中，古巴疫苗没有在我国获批，在中国患者中的疗效是没有确切证据的，患者身在中国也不可能通过正规渠道接受古巴疫苗治疗，那安全性和疗效如何保证呢？至于远渡重洋去古巴接受治疗，那更是风险大的赌博了。 那通过疫苗治疗肺癌还有希望吗？当然是有希望，各种类型肺癌疫苗的研究依然在推进，尤其是近年来免疫治疗大发展，让解除肿瘤免疫抑制成为可能，联合免疫治疗是有利于疫苗发挥作用的，但是这些疫苗的研究还都在早期的阶段，没有3-5年时间是看不到什么成果的，我们还是要有耐心和信心，用好现有的抗癌武器，坚持到希望来临的时候。  图片来源：摄图网 比起肺癌疫苗， 打预防肺炎的疫苗更紧迫 秋冬季是各种呼吸道传染病高发季节，而呼吸道传染病容易诱发肺炎，尤其是肺癌患者，免疫系统较弱，肺炎风险更高，所以除了戴口罩，勤洗手，还要打好疫苗预防感染。 那要打什么疫苗呢？ 引起肺炎的病原体很多，有病毒，有细菌。新冠病毒是近年导致肺炎的重要病原体，所以最新的针对XBB变种的新冠病毒疫苗要打上。除了新冠病毒，流感病毒和各种肺炎球菌也是导致肺炎主要黑手。 流感病毒大家听得比较多，由于流感病毒年年变异，所以每年都要打新的疫苗。流感疫苗属于二类疫苗，需要自费接种。传统针剂流感疫苗的接种价格为76-204元/支不等，而鼻喷流感疫苗接种价格是334元/支，值得注意的是鼻喷流感疫苗是减毒活疫苗，有慢性疾病和免疫抑制的患者不宜接种。 肺炎球菌疫苗大家相对陌生，其实成年人在口腔和喉咙中都有肺炎球菌的群集（敌人一直潜伏在体内），在抵抗力下降时就可以致病。口腔和喉咙的肺炎球菌可以直接蔓延扩散进入肺部、耳朵、鼻窦引发侵入性感染，如果进入血液导致菌血症，突破血脑屏障引起脑膜炎。 肺癌患者免疫系统较弱，所以如果发病也是比较危险的，好在这些球菌是有疫苗预防的，肺炎球菌疫苗有7价疫苗（PCV7）、13价疫苗（PCV13）和23价疫苗（PPSV23）。目前主流还是打PPSV23，多少价意思是可以预防多少种球菌。肺炎球菌疫苗属于第二类疫苗需自费（国产PPSV23疫苗一针的价格是150~250元左右，全程接种四针）。 由于不同疫苗接种和发挥作用需要间隔一定时间，所以大家接种疫苗要及早规划，赶在秋冬呼吸道传染病高峰来临前成完成疫苗接种。 |
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