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科普文——氯吡格雷 问题一：氯吡格雷的不足之处？ 首先是氯吡格雷拮抗血小板的力度偏弱；其次氯吡格雷是前体药物，需经过肝脏肝药酶CPY2C19代谢后才能发挥作用，肝药酶诱导剂或是肝药酶抑制剂易与其发生相互作用，导致药效的个体间差异较大；再者是氯吡格雷起效较慢，75 mg/天需要4~5天才能达到满意效果，300 mg/天需4~6小时起效，600 mg/天需要2小时；最后是氯吡格雷作用不可逆，患者停药后5~7天才能恢复血小板活性，难以应对大出血事件或需紧急手术的情况。 问题二：新型P2Y12受体抑制剂除氯吡格雷外，还有哪些？各有何特点？ 口服的P2Y12抑制剂有氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷3种，静脉应用的有坎格瑞洛。 普拉格雷 普拉格雷和氯吡格雷相似，能不可逆地阻断P2Y12受体的ADP结合位点；与氯吡格雷相比，普拉格雷有两个优点：一是起效时间稍快，1个多小时即可发挥作用；二是比氯吡格雷更有效的抑制血小板活性，对血小板活性的压制可达60%~70%。最近报道的ISARREACT 5 试验是在ACS的患者随机进行PCI治疗中，观察使用替格瑞洛或普拉格雷不同抗栓治疗策略的疗效和结局事件。随访12个月，普拉格雷与替格瑞洛相比，死亡、心肌梗死或卒中的复合终点风险降低了26％。普拉格雷治疗组有12例患者发生了明确的支架血栓形成，而替格瑞洛治疗组有22例患者发生了明确的支架血栓形成，这表明普拉格雷具有更高的抗血栓形成作用。 替格瑞洛 替格瑞洛则以非竞争性方式可逆地抑制ADP与P2Y12受体的结合。与氯吡格雷相比，替格瑞洛是非前体药，不需要经肝脏代谢，进入人体后快速起效，半小时对血小板的抑制作用即可达40%，2小时可达80%，且个体差异小；第二是效果可逆，当患者发生大出血或需紧急手术时可及时处理。2009年的PLATO研究证明，在全部ACS患者中（不管是否行PCI），替格瑞洛可以减低16%的MACE事件风险，大出血事件却几乎没有差别。替格瑞洛也有他的局限性，相比于氯吡格雷一天服用一次来说，替格瑞洛需要每天服用两次，影响患者的依从性，另一方面，替格瑞洛的依从性差可能与其更多副作用相关：呼吸困难，头晕，晕厥，肌酐升高，尿酸升高以及痛风加重等等。 坎格瑞洛 坎格瑞洛是一种静脉用ADP受体拮抗剂，注射5分钟内即可达到满意的血小板抑制效果，避免了口服药经吸收、代谢才能发挥作用的过程，可用于急诊患者的快速抗血小板治疗。  问题三：不同剂量的氯吡格雷有效性、安全性如何？ 临床中由于患者个体化特征不一，对于部分处于出血高危的患者，如高龄、低体重、控制不佳的高血压患者等，基于安全性考虑，可能会顾虑出血风险而采用个体化低剂量 50mg/d 治疗。COMPASS研究结果提示我们，对于年龄<75岁、体重>50kg 的患者，相较于75mg/d 的标准治疗剂量，50mg/d 的探索剂量未显示出安全性上的优势，而在降低血管事件风险方面还可能有疗效减弱的趋势。然而，COMPASS存在样本量过小的主要缺陷，1110例的样本量不足以检测50mg/d 和75mg/d 之间的安全性和有效性差异。目前的临床治疗整体原则还是需要依从缺血性卒中二级预防的指南推荐，采用氯吡格雷75mg/d 的标准剂量。 问题四：不同基因型对氯吡格雷的影响？ 氯吡格雷是前体药物，需要多个步骤才能转化为活性产物，各个基因位点都可能影响氯吡格雷的活化，但最重要的还是CYP2C19。CYP2C19基因多态性在不同人种分布差异较大 ,CYP2C19不同位点的等位基因对氯吡格雷的代谢的作用强度不同 , 在各等位基因中 ,*1为正常功能等位基因 ,*2-*8为功能缺失或是降低等位基因 ,*17为功能增强等位基因。CYP2C19功能缺失等位基因可减少活性代谢物浓度 , 降低血小板功能抑制程度 , 增加心源性死亡、非致命心肌梗死、支架内血栓或脑中风等心血管不良事件的风险。基于CYP2C19基因型的抗血小板个体化治疗方案建议见下图：  问题五：氯吡格雷与PPI的相互作用？ 氯吡格雷代谢为活性产物需要经过CYP450中的多种酶参与，因此可能会受到各种诱导剂或抑制剂的影响。在所有的酶中，CYP3A4/5和CYP2C19最为重要。PPI会影响CYP2C19，常用的PPI一共有5种：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑与雷贝拉唑，其中奥美拉唑与埃索美拉唑对于CYP2C19的影响最大，兰索拉唑也存在一些影响。由于PPI可以明显减少消化道出血，因此近年的指南推荐在DAPT的患者中常规使用PPI，优先选择对CYP2C19影响较小的雷贝拉唑、泮托拉唑。  问题六：替格瑞洛和氯吡格雷之间可以相互转化吗？ 对于急性期或早期的ACS患者（事件或手术后≤30天），需要换用替格瑞洛时，可给予起始负荷剂量180mg，后期给予维持剂量90mg 2次/d，不考虑之前氯吡格雷的治疗时间和剂量。 对于慢性期冠脉综合征（CCS）患者（事件或手术后≥30天），需要换用替格瑞洛时，可在氯吡格雷末次给药24小时后，给予维持剂量9mg 2次/d。 2018年ESC的心肌血运重建指南提到，可以在血小板功能指导下将替格瑞洛或普拉格雷降级为氯吡格雷，尽管只是IIb类推荐。不建议将替格瑞洛换为氯吡格雷，除非在使用替格瑞洛期间存在严重的不良反应或出血，需要换用氯吡格雷时，可在替格瑞洛末次给药24小时后，建议给予氯吡格雷300～600mg的负荷剂量，随后每天75 mg。#血管年轻化##守护健康血压# |
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