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本研究通过基因编辑和环境干预构建了生物钟紊乱模型，发现生物钟紊乱可促进Apc驱动的结直肠癌进展。进一步研究发现，Bmal1缺失促进了肠道类器官的增殖，而Apc和Bmal1的缺失共同促进了肠息肉和结直肠癌的发生。此外，本研究还揭示了生物钟紊乱与结直肠癌之间存在先前未知的分子机制联系，为预防癌症的低龄化提供了重要线索。
通过基因和环境干预构建生物钟紊乱模型，研究人员发现生物钟紊乱可以促进Apc驱动的结直肠肿瘤进展。 具体来说，研究使用经过基因编辑的小鼠肠道类器官模型，证实干扰生物钟可以驱动Apc杂合性突变，并激活Wnt信号通路。这进一步导致了Wnt信号通路异常增强，继而上调c-Myc基因的表达，从而促进糖酵解代谢。这些发现阐明了生物钟紊乱与结直肠癌之间存在先前未知的机制联系。 此外，Apc基因突变在结直肠癌发生和发展中发挥着关键作用。临床研究发现，在80%的结直肠癌病例中存在Apc基因的异常。 细胞内的分子钟在调控细胞周期和调节肠上皮中的Wnt分泌方面发挥重要作用。分子钟由核心转录因子、昼夜运动输出周期分子（CLOCK）和芳烃受体核转运蛋白样蛋白1（Arntl，编码BMAL1）组成。它们对于维持肠道干细胞功能至关重要。 基于以上信息，作者认为生物钟紊乱可能引起分子钟的改变，并驱动Apc基因的杂合性突变，进而过度激活Wnt信号通路，促进结直肠癌的进展。生物钟紊乱可能是结直肠癌低龄化趋势的潜在原因之一。 需要指出的是，还需要进一步的研究来验证和深入理解生物钟紊乱与结直肠癌之间的确切机制关系。 1. 生物钟紊乱可能与结直肠癌的低龄化趋势有关，其分子机制可能涉及生物钟相关分子(如BMAL1)的改变以及Apc杂合性突变等。 2. Bmal1缺失和Apc杂合性突变共同促进了肠道类器官的过度增殖和肿瘤形成。 3. 生物钟改变可能通过影响Wnt信号传导通路来促进Apc驱动的结直肠癌进展。 4. 本研究为未来生物学研究提供了新的工具——类器官技术，有助于揭示基因突变对组织生长特性的影响以及疾病发展过程。 5. 针对生物钟紊乱的潜在治疗策略可能包括调整生活方式、药物治疗以及针对核心生物钟基因的干预等。 【1】 https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC9365282/ 【3】 https://www./doi/10.1126/sciadv.abo2389 |
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