 2008年的时候，有一位65岁的老年男性，确诊了左肺Ⅳ期腺癌，有多个淋巴结及右肺下叶转移。那时，他接受了6个周期化疗（吉西他滨+卡铂），肿瘤有了明显的消退；但仅仅在6个月之后，病情就出现了快速的进展，癌细胞转移至肺、肝以及胸膜等多个部位。 患者开始改用吉非替尼治疗。最初有一些疗效，但很快，由于KRAS耐药突变的出现，癌细胞再次开始疯狂地增殖——从确诊到最终死亡，仅仅只有19个月。 时间一转到了十年之后。2018年，一位女士也确诊了Ⅳ期肺腺癌，同样有多部位的转移，并且检测到了KRAS突变。她的一线治疗选择了派姆单抗（帕博利珠单抗）+顺铂+培美曲塞的方案，同样肿瘤也有了明显的消退；在随后的两年时间里，患者陆陆续续尝试了多西紫杉醇等方案，疗效一直算不上理想。 直到2021年，一款里程碑式的肺癌靶向药物，KRAS抑制剂索托拉西布（Sotorasib，AMG-510）震撼上市。女士很幸运，她的基因型刚好是KRAS G12C突变。用药治疗仅仅6周之后，她脑内一直在持续进展的肿瘤，就彻底消失了！ 两年多之后的今天，KRAS已然成为了靶向治疗药物研发的大热门。越来越多的新药走入临床，曾经“无法成药”的难治突变，如今迎来了越来越多的“克星”！ 已上市KRAS抑制剂 RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与约三分之一的人类癌症相关，而KRAS突变正是RAS突变中占比最高、最常见的亚型。不论是对于研究者还是患者，这都曾经是一种令人感到棘手的突变类型。 但几款KRAS抑制剂的问世，带来了解开“难题”的关键。包括大名鼎鼎的AMG510在内，多款KRAS抑制剂“迎难而上”，相继投入临床试验，取得了令人瞩目的疗效。 1 索托拉西布 索托拉西布（Sotorasib，AMG-510）治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为37%，疾病控制率为81%，中位无进展生存期为6.8个月，中位缓解持续时间为10.0个月。 2 阿达格拉西布 阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX849）治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为44%，疾病控制率为81%，中位缓解持续时间为12.5个月，中位总生存期14.1个月。 多款在研新药，潜力出众 针对KRAS G12C突变，许多国内外在研新药的前进步伐也非常快。我们在这里为大家整理了一些尚未获批，但已经在既往发表的论文或国际性会议当中公布了数据的新药。其中多款药物的临床试验正在招募患者，这里就不一一列出，大家可以参考下方海报中的方式进行申请。 1 JAB-21822 Glecirasib（JAB-21822）是一款由加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂，目前已经在中国、美国及欧洲多国启动多项针对晚期实体瘤患者的临床试验项目。目前，JAB-21822已经获得了NMPA授予的突破性疗法称号，用于治疗胰腺癌。 根据此前公布的Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT05009329）数据，JAB-21822用于治疗KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者，整体缓解率为40.8%，疾病控制率91.8%。 在2022年ASCO年会上，研究者曾经公布JAB-21822治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌的Ⅰ期临床数据，整体缓解率为56.3%，疾病控制率更是高达90.6%。 除此以外，在400 mg/d及800 mg/d剂量组中，患者的整体缓解率更是达到了66.7%，疾病控制率100%。 2 D-1553 D-1553是一款益方生物自主研发的口服KRAS G12C抑制剂，在包括非小细胞肺癌在内的多类实体瘤当中具有良好的治疗潜力。 此前2022年ASCO大会上，上海胸科医院陆舜教授曾经公开了D-1553治疗多类KRAS G12C突变的实体瘤患者的疗效。结果显示，患者的整体缓解率为40.4%，疾病控制率高达90.4%。 3 IBI351 IBI351（GFH925）已经获得了NMPA授予的突破性疗法称号，用于治疗KRAS G12C突变且既往接受过至少1线全身治疗的晚期非小细胞肺癌患者。 对于非小细胞肺癌，IBI351单药治疗的整体缓解率为50.9%，疾病控制率92.7%；其中600 mg、每日2次的剂量组，整体缓解率达到了61.9%，疾病控制率更是有100%。 4 GDC6036 GDC-6036是一款口服KRAS G12C抑制剂，与对应靶点不可逆地结合，关闭其致癌信号传导。临床前研究（体外研究）结果表明，与已经上市的两款KRAS抑制剂Sotorasib和Adagrasib相比，GDC-6036的选择性更强。 近期发布于《新英格兰医学杂志》上的数据显示，在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌当中，GDC-6036的整体缓解率为53.4%。 根据2022年世界肺癌大会期间公布的数据，GDC-6036治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率高达53%（其中46%已经得到影像学确认）。在受试的患者当中，90%曾经接受过铂类药物化疗，86%曾经接受过免疫检查点抑制剂治疗。 5 JDQ443 JDQ443是一款口服KRAS G12C抑制剂，对于包括非小细胞肺癌在内的各类实体瘤都有很好的治疗潜力。此前公布的数据，JDQ443用于治疗包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌和卵巢癌等在内的KRAS G12C突变患者，整体缓解率可以达到28.2%（其中已确认的整体缓解率为20.5%），疾病控制率82.1%。 6 其它KRAS抑制剂 当然，除了KRAS G12C以外，还有一些KRAS突变亚型，如G12C、G12D、G12V、G13C、G13D等等，尚且没有对应的靶向治疗药物。不过，国产新药AST-001为这一“困境”打开了“天窗”。根据官网发布的信息，前期研究数据显示AST-001在KRAS G12D突变的多类肿瘤模型当中都展现出了比较明显的抑制效果。  目前，这款小分子药物的临床试验正在推动，招募KRAS G12D突变的多类实体瘤，包括胰腺癌、非小细胞肺癌等。试验详情大家可以通过手机APP了解，相关类型的患者也可以提交病历资料，匹配临床试验项目。 RAF抑制剂  我们再回到RAS-RAF-MEK-ERK-MARP这条信号通路上来。当上游发生突变、过表达时，阻断下游的RAF，同样可以影响整条通路的作用效果，进而抑制癌细胞的增殖。也就是说，RAS这个位置出了问题，我们往后错一个位置，在RAF这个地方进行拦截阻断，也一样可以实现杀死癌细胞的目的。 换句话说，使用RAF抑制剂同样可以用于治疗因RAS基因突变而驱动的肿瘤，且不再局限于某一个亚型，包括KRAS、NRAS、HRAS在内的几类亚型都可以一试。 KIN-2787是一款泛RAF激酶抑制剂，目前推动的临床试验项目正在招募BRAF/NRAS突变的实体瘤患者。 MEK抑制剂  同理，MEK抑制剂也是具有治疗RAS突变、RAF突变驱动的肿瘤的潜力的。举例来说，MEK1/2抑制剂曲美替尼治疗BRAF V600E突变的患者的原理正是基于此。对于发生了KRAS突变的患者，使用曲美替尼，也同样有希望的得到一定的治疗效果。 ASCO大会上曾经公开了多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS突变非小细胞肺癌患者的疗效，整体缓解率为33%，中位无进展生存期4.1个月，中位总生存期11.1个月。 FCN-159是一款MEK1/2抑制剂，目前推动的临床试验项目正在招募NRAS突变的黑色素瘤患者。 ERK抑制剂  再往后退一步，ERK抑制剂也一样可以一试。HMPL-295是一款ERK抑制剂，目前推动的临床试验项目正在招募KRAS突变的实体瘤患者。 PD-1抑制剂  但是说句实在话，这些靶向药物相比于RAS突变的发现来说还是太“新”。在各类靶向治疗药物问世之前，免疫药物与化疗药物曾是KRAS突变患者最重要的治疗方案选择。 我们检索到了一篇荟萃分析，共统计了9项研究、1716例KRAS突变患者使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的结果。分析的结果显示，与KRAS阴性的患者相比，KRAS阳性的患者的缓解率和6个月无进展生存率更高。值得注意的是，这项荟萃分析中还指出，KRAS阳性的患者，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的获益药超过传统化疗。 换句话说，如果没有疗效更确切的靶向治疗药物可用，KRAS突变阳性的患者可以考虑在医生的指导下尝试免疫治疗，期望疗效很可能会比传统化疗要好。 随着癌症治疗的发展，曾经“不可成药”、“最难治”的突变，终于也迎来了更多的“挑战者”。2008年时患者面对的“绝境”，如今终于也有了“破解”之法。 上面这些新药，对于KRAS突变的患者来说，都有可能是“救命药”。有机会尝试临床试验的患者要抓住机会，不适合接受临床试验的患者也不要放弃，可以去尝试其它有益处的方案。我们和大家一样，一直期待着KRAS这一突变能够真正被“攻克”的那天。 *本文内容仅可作为参考，不能作为用药依据，请在医学专业人士的指导下选择治疗方案。 |
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