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【时间】 2023年8月28日 Cell最新发布
2023年8月28日，美国Howard Hughes医学研究所冷泉港实验室Robert A. Martienssen团队在Cell 期刊在线发表了题为Chromatin remodeling of histone H3 variants by DDM1 underlies epigenetic inheritance of DNA methylation（DDM1介导的组蛋白H3变体染色质重塑是DNA甲基化的表观遗传基础）的研究论文，该研究发现了DDM1（DECREASE in DNA METHYLATION 1）在DNA甲基化和表观遗传中的作用。通过对基因组和结构的高分辨率分析，研究人员揭示了DDM1如何与核小体相互作用，并促进DNA甲基转移酶MET1接触到裸露的复制DNA，从而确保DNA甲基化在后代中得以遗传。 该研究对于我们理解DNA甲基化和表观遗传的机制具有重要意义，并为进一步研究甲基化表观遗传修饰过程提供了重要线索。
背景： DNA甲基化、组蛋白修饰和核小体组成是影响基因表达的关键因素。它们负责改变细胞中的DNA结构，从而影响基因的表达。DDM1是一种重要的酶，它参与了DNA甲基化和组蛋白修饰的过程。通过这些过程，DDM1有助于维持基因组的稳定性，促进基因的正常表达。 在拟南芥和小鼠中，DDM1突变体的研究表明，这种酶对这些过程具有重要作用。例如，在DDM1突变体中，DNA甲基化和组蛋白修饰的水平会发生变化，可能导致基因表达的改变。此外，DDM1还与其他酶（如LSH/HELLS和MET1）相互作用，共同参与表观遗传调控。 总之，DDM1、DNA甲基化、组蛋白修饰和核小体组成是影响基因表达的关键因素。它们共同作用，有助于维持基因组的稳定性，促进基因的正常表达。通过研究这些过程，我们可以更好地了解表观遗传学的原理，为疾病的治疗和预防提供新的策略。 然而，目前尚不清楚DDM1是如何推动DNA甲基化和表观遗传的。 要点： · DDM1重塑促进了H3.1和H2A.W的沉积和DNA甲基化 · 冷冻电镜结构显示与变异的H3残基和去乙酰化的H4尾相关的接触 · 自我抑制的N端和解旋酶S-S键调节DDM1的活性 · 雄性生殖细胞系H3.3占位符变体有助于表观遗传 摘要： 一般情况下，核小体会阻碍DNA甲基转移酶的接近，除非它们被DNA METHYLATION 1 (DDM1LSH/HELLS)这样的Snf2类表观遗传主调控因子重塑。研究人员发现DDM1促进了H3.3组蛋白变体被H3.1取代。在ddm1突变体中，通过失去H3.3伴侣蛋白HIRA，部分恢复了DNA甲基化，而H3.1伴侣蛋白CAF-1则成为必需的。与变异核小体的3.2 Å的单粒子冷冻电镜结构揭示了DDM1与H3.3组蛋白在组装所需的残基以及未修饰的H4尾部之间的相互作用。一个N端的自我抑制结构抑制活性，而解旋酶结构中的一个二硫键支持活性。DDM1在细胞周期中与H3.1和H3.3局部化，并与DNA甲基转移酶MET1/Dnmt1共定位，但被H4K16乙酰化阻断。雄性生殖细胞系H3.3变体MGH3/HTR10对DDM1的重塑具有抵抗力，并在精子细胞中充当表观遗传的占位符核小体。
结果与结论： DDM1通过促进H3.3组蛋白被H3.1取代来调控DNA甲基化。在ddm1突变体中，失去H3.3伴侣蛋白HIRA可以部分恢复DNA甲基化，而H3.1伴侣蛋白CAF-1变得必不可少。 通过冷冻电镜结构分析发现，DDM1与H3.3组蛋白接触并与组装所需的残基以及未修饰的H4尾部发生相互作用。 此外，DDM1与H3.1、H3.3和DNA甲基转移酶MET1/Dnmt1在细胞周期中共定位，但被H4K16乙酰化所阻断。 雄性生殖细胞系H3.3变体MGH3/HTR10对DDM1的重塑具有抵抗力，并在精子细胞中起到表观遗传的占位符核小体的作用。 |
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