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众所周知，一天有24小时，成年人的建议睡眠时间是8小时。也就是说，人们一生中大约有 1/3 的时间在睡眠中度过。要知道无论是人还是生物，在睡眠状态下感知危险和反应的能力几乎为零，那么为什么要睡觉呢？睡眠是如何触发的？
为什么要睡觉？ 虽然睡眠往往表现出生物最脆弱的一面，但所有神经系统的生物都需要睡眠，但不同的生物需要不同的睡眠时间。例如，野生大象每天只需要2个小时，人类每天都需要7-8小时，而猫头鹰每天需要大约17个小时的睡眠。 睡眠对人体各器官的正常运转也至关重要。例如，人类的记忆在睡眠过程中完全形成和巩固。当人类睡着时，大脑重播、分析和储存一天的事务，并留下记忆痕迹。同时，大脑在睡眠状态下的神经变化程度是清醒时的2倍，一些神经路径的信号增强，形成细胞之间的新连接，另一些路径的信号减弱，失去连接，使大脑中的记忆比持续工作更加清晰。 同样，皮肤的新陈代谢也是睡眠中最旺盛的。睡眠状态下，肌肉和内脏的消耗减少，血管处于相对瓶颈状态，皮肤血管完全开放，血液可以充分到达皮肤，提供营养，自我修复和细胞更新，发挥延缓皮肤老化的作用。 此外，当人们睡着时，机体分泌的各种激素起着积极的作用。以生长激素为例，当人类进入深度睡眠状态时1小时后，其分泌达到白天的高峰3倍多。这种激素不仅能促进生长，还能加速体内脂肪的燃烧。相反，如果睡眠不足、内分泌紊乱、激素分泌失调，不仅会变得兴奋，还会诱发一系列疾病。 我们如何感到疲倦和睡眠？ 此前，已有研究表明，睡眠时间的长度主要与压力有关——清醒的时间越长，大脑积累的损伤就越多，需要更长的休息时间来修复。然而，到目前为止，人们仍然不知道哺乳动物的大脑是如何感到疲劳并驱动睡眠的，只提出了一系列假设，如有毒代谢物的积累、神经细胞对能量和大分子物质的需求增加、突触数量、神经损伤修复、细胞压力等。 来自以色列的 Lior Appelbaum教授团队，通过斑马鱼和哺乳动物证实，哺乳动物的大脑神经会在清醒状态下不断积累DNA损伤，并招募 PARP1蛋白进入神经元预备修复。当损伤积累到一定程度时，PARP1 蛋白会发出信号，让大脑入睡，并富集DNA修复蛋白进行修复。 对此，Appelbaum 教授说：研究结果表明，PARP1 通路可以向大脑发出诱导睡眠和进行的信号 DNA 修复，调节神经元 DNA 平衡损伤和修复。这一发现可以解释睡眠障碍、衰老和神经退行性疾病之间的联系，为未来睡眠障碍相关药物的发展奠定基础。
此外，研究还表明，哺乳动物在清醒状态下的神经元活动会诱导神经元 DNA 同时，神经元中的双链断裂 DNA 损伤修复比正常分裂细胞慢，导致损伤持续积累。睡眠状态会减少 DNA 损伤水平。 因此，研究人员猜测 DNA 将损伤积累到一定损伤可能是触发哺乳动物睡眠的驱动因素。为了验证这一猜测，Appelbaum 教授带领的研究团队首先研究斑马鱼，通过辐射、药理学和光遗传学手段诱导斑马鱼中的神经元 DNA 损伤。斑马鱼之所以被选中，是因为它具有透明、类似于人类的睡眠模式、简单的大脑，便于研究。
(来源:巴伊兰大学) 结果发现，斑马鱼对睡眠时长的需求随着DNA损伤的增加而增加，当DNA损伤积累超过最大阈值时，斑马鱼会进入睡眠状态，然后神经元DNA损伤会被修复。研究人员还观察到，斑马鱼至少需要6小时来修复DNA损伤，当睡眠时间不足导致DNA损伤无法完全修复，斑马鱼白天会继续睡觉。 既然，DNA 损伤的积累是驱动大脑睡眠的关键因素，那么如何驱动大脑进入睡眠并进行呢？ DNA 损伤修复呢？ PARP1蛋白是DNA修复中一种非常重要的物质重要的物质——标记DNA损伤点并富集DNA 损伤修复蛋白来修复受损点。 随后，研究人员通过斑马鱼证实——增加PARP1表达能促进斑马鱼的睡眠并增强睡眠依赖性DNA修复。反之，抑制PARP1蛋白质活性不仅会阻止DNA修复，并且当DNA损伤超过阈值，斑马鱼也不会意识到疲劳而进入睡眠。也就是说，PARP1蛋白是大脑的感知DNA损伤并驱动睡眠的关键因素。 此外，研究人员还通过脑电图在小鼠体内进行了测试，结果发现，同在斑马鱼体内一样，PARP1活性抑制也会降低小鼠的睡眠时间和质量，从而进一步证实 PARP1 驱动睡眠。 最后，通过3D延时成像，研究团队证实，在睡眠期间，PARP1蛋白能增强染色体动力学来促进DNA损伤修复——这个过程在清醒状态下是无法实现的。
总的来说，这一最新发现详细描述了细胞水平触发睡眠的机制，为研究睡眠障碍、衰老和神经退行性疾病之间的因果关系奠定了基础。 有趣的是，PARP1 奥拉帕利等抑制剂已被世界各地批准用于治疗卵巢癌等肿瘤疾病。在临床应用中，这些药物最常见的不良反应包括睡眠不足引起的慢性疲劳。这也可能从侧面证实 PARP1 蛋白质在睡眠中的驱动作用。 |
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