背景
background
近年来新型靶向药物及CAR-T治疗技术的问世，使复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者的挽救治疗疗效和预后得到了显著的提高，不少原本希望渺茫的患者甚至实现了治愈的目标。然而，作为复发难治淋巴瘤治疗中心，我们也发现，随着这些技术的逐渐推广，临床上出现了一些患者经历了免疫化疗，自体移植，甚至CAR-T治疗之后，再次出现复发或进展，成为超级难治患者。这些患者是否还有治疗的机会？在接诊了大量复发难治淋巴瘤患者后，我们发现，此类患者情况非常复杂，不能一概而论，应当抽丝剥茧地去仔细分析每一个患者既往治疗情况和诊断信息，见缝插针地制定个体化治疗策略，争取挽救治疗的机会。在这里，我们将分享一例这样的难治性患者的诊治过程。
病例详情
发病及外院诊治
患者，男，29岁，3年余前（2020年5月），无明显诱因出现左侧腰骶部酸痛，程度中等，无放射痛，无双下肢麻木、无力，无发热、盗汗、体重减轻，无胸闷、气促等不适，症状进行性加重后就诊于当地医院，查腰椎CT：左髂骨翼、腰5横突及腰3/4棘突骨折多发破坏、周围软组织肿胀。于2020-09-03在局麻下行“左髂骨、腰椎骨切开活检术”。手术病理活检结果示（2020-09-10）：弥漫成片的中等大淋巴样细胞浸润，细胞圆形或椭圆形，隐约可见小核仁，核分裂象易见，背景中见少许小淋巴细胞及淋巴造血细胞；免疫组化结果：CD20(弥漫＋）、PAX-5(多量＋）、TDT(-)、CD3(散在＋）、CD38( )、CD138(散在＋）、CD5(散在＋）、CyclinD1(-)、CD23(-)、CD10(-)、Ki67(45%)。FISH检测：C-MYC、BCL-2、BCL-6均阴性。考虑骨弥漫大B细胞淋巴瘤或大B细胞淋巴瘤累及骨髓可能。
骨髓穿刺活检：骨髓造血组织增生增多，有核细胞容量60%，灶性见些淋巴样细胞聚集成巢，免疫组化示：CD20(灶＋）、CD3(灶＋）、CD117(-)、CD61(巨核系＋），特殊染色结果：网状纤维（＋/＋＋），结合免疫组化结果，考虑B细胞淋巴瘤累及骨髓。骨髓流式细胞术：可见单克隆B淋巴细胞占有核细胞的0.09%，为CD5-、CD10-单克隆B淋巴细胞。
头颅增强磁共振：右侧额叶及胼胝体膝部右侧异常信号，考虑淋巴瘤浸润可能性大，左侧额叶白质内静脉血管畸形。
PET-CT检查(2020-09-17)：脊柱多发椎体及附件、右侧肱骨上段、两侧锁骨、两侧肩胛骨、两侧多发肋骨、胸骨、骨盆骨及两侧股骨上段见多发骨质吸收、破坏改变，部分区域伴软组织肿块形成，以左侧髂骨为著，FDG摄取异常增高（SUVmax26.7)，PET-CT显像测量左侧髂骨病灶大小约133mm×92mm×99mm。检查结论：符合左侧髂骨淋巴瘤累及全身多处骨影像表现。
诊断为“弥漫大B细胞淋巴瘤（IV期A组 IPI评分3分：中高危）”
患者在上述诊断明确后立即开始了标准一线RCHOP方案化疗，经过4疗程化疗后，评价疗效，仅达到了部分缓解。随后继续2疗程的RCHOP方案化疗，并进行了一个疗程的利妥昔单抗的治疗。完成上述比较标准的化疗后，进行疗效评估，出现了疾病进展。进入复发难治阶段。
随后患者转往另一家医院寻求治疗。入院后补充完善了病理会诊，FISH复核及基因二代测序，结果提示：
病理会诊意见：非霍奇金B细胞淋巴瘤（非生发中心表型），弥漫性大B细胞淋巴瘤可能性大。免疫组化结果：肿瘤细胞CD20( )、CD19( )、CD22( )、BCL-2( )、MUM1(约40% )、CD21(弱＋，未显示FDC网）、CD5(-)、CD10(-)、BCL-6(-)、C-MYC(-)、CD30(-)、CD3(-)、Ki-67 LI（约40%）；分子病理结果：EREB CISH(-)。
FISH：C-MYC、BCL2、BCL6均阴性。
二代基因测序：MYD88、CD79b、CD79a、EZH2、TMSB4X、CXCR4、DTX1、BCOR等基因突变。
在上述结果回报后，患者开始接受二线治疗，第一个疗程为R-DHAP，并联合口服奥布替尼，由于化疗强度比较大，患者骨髓抑制严重，奥布替尼未能规律用药。血象恢复后，评估疗效，肿瘤没有缓解，评估结果为疾病稳定。接着开始了第二个疗程的化疗，采用的是高剂量化疗R-MA（甲氨蝶呤 阿糖胞苷），并进行了干细胞动员及采集。经过这一疗程的化疗，患者评估达到了部分缓解。所在医院给予了自体移植联合多靶点CAR-T治疗的治疗策略。于是患者在2021年6月接受了TBC（噻替哌 白消安 环磷酰胺）为预处理的自体移植治疗，在回输干细胞后的一周，序贯回输了自体来源人源化CD19 CAR-T细胞及CD22 CAR-T细胞。移植及CAR-T治疗后一个月，患者血象顺利恢复。然而，不幸的是就在移植后一个月的复查，结果仍提示疾病进展，具体为：右侧脑部胼胝体压部异常信号灶，较前新增；右侧骶骨、坐骨异常信号，较前新增。随后再次给予FC预处理及CD19 CAR-T细胞3.3×10^6/kg和CD22 CAR-T细胞6.8×10^6/kg回输。本次回输后一个月的疗效评估终于达到部分缓解的疗效。为了进一步巩固治疗，患者再次接受了一次CD19 CAR-T和CD22 CAR-T的回输。
2022年3月，在距离最后一次CAR-T细胞回输3个月后，患者再次出现了复发，例行的核磁复查发现：增强磁共振检查提示:右侧基底节区、丘脑、岛叶、海马区、放射冠可见异常信号并强化及弥散受限，为新增病灶。臀大肌病灶为新增。由于复发部位仍包含中枢神经系统，外院再次给予高剂量甲氨蝶呤联合来那度胺和奥布替尼的治疗。患者担心化疗效果有限，为了寻求进一步治疗，转往我科。
我院入院时情况
患者入院时诉，轻度头晕伴视物模糊，无发热，二便正常。余无特殊不适。
入院体格检查：神清，步入病房。体温：36.5℃，脉搏：78 次/min，呼吸：20次/min，血压：110/70mmHg，咽后壁充血水肿；
血常规：白细胞 3.89×10^9/L，血红蛋白 113g/L，血小板 98×10^9/L，中性粒细胞 2.26×10^9/L，淋巴细胞 0.78×10^9/L；
生化：乳酸脱氢酶 140.00U/L；
乙肝表面抗原阳性。
特定蛋白九项：免疫球蛋白IgG 4.48g/L。
PET-CT：Deauville 评分5分。(1)肝脏累及，大小约3.2*2.6*3.7cm，最大SUV值22.4； (2)脑部：右侧颞叶深部、基底节区稍低密度灶，结合MRI图像，考虑淋巴瘤累及；(3)全身多发骨（双侧肩胛骨、锁骨、肋骨、胸骨、骨盆骨、脊椎骨）多发骨质吸收、破坏改变，部分区域骨质密度增高，以左侧髂骨为著；(4)左侧臀大肌，范围约1.2*1.6*1.5cm，最大SUV 12.4。
诊断：复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤，再分期：IV期，中枢神经系统侵犯，基因MCD亚型。
思考与分析
回顾本例患者既往的治疗，难免让人心生沮丧，患者起病时就具有高危因素，特别是广泛的淋巴结外受累，并侵犯中枢神经系统，为治疗带来很大的挑战。患者对标准一线化疗的疗效虽然不是完全无效，但缓解深度非常有限，表现为无法达到完全缓解，并短期复发。在随后的治疗中，经过基因检测，提示患者为典型的MCD亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤，从基因层面解释了患者多发结外受累，早期出现中枢神经系统侵犯的临床特点。对于此类患者，化疗缓解后桥接自体移植是标准的治疗策略，遗憾的是患者移植前历经大剂量化疗却始终无法获得完全缓解。以往，不能缓解的患者做自体移植，复发率极高。为了提高这类患者移植的成功率，近年来，自体移植联合CAR-T治疗似乎有一定的疗效，因此，有条件的医院逐渐在临床上使用这一策略。然而本例患者，自体移植联合多轮多靶点CAR-T的强化治疗后，也仅仅出现了短暂的部分缓解，随后再次复发。似乎治疗已走入了绝境，患者及家属甚至考虑放弃治疗。
我接诊该患者后，仔细分析患者情况，认为患者可能还有治疗的前景：1. 患者年轻，经过前期的治疗，虽然复发，但疾病控制期间，患者得到了一段时间的休养，一般体力情况尚可，血象仍保持了基本正常。有接受再治疗的基本条件。2. 患者虽然复发进展，但是入院检查发现整体肿瘤负荷不算高，没有大包块，乳酸脱氢酶也不高，进展并不迅猛，为治疗提供了时间和机会。3. 作为MCD亚型，多数患者对BTK抑制剂有一定的疗效，患者在既往的治疗中，没有特别长时间规律使用BTK抑制剂的过程，不能得出患者对BTK抑制剂肯定耐药的结论，后续治疗仍可尝试。4. 患者既往使用的细胞毒化疗药物来看，蒽环类化疗药物是最早使用的，当时有一定的疗效，并且据目前已有1年的时间未再使用；此外淋巴瘤常用的二线化疗药物，依托泊苷，患者从未使用过，耐药的可能性比较小。5. 患者仍有留存的自体造血干细胞，为后续治疗提供了可能性。6. 患者虽然CAR-T 治疗后复发，但是纵观整个过程，CAR-T治疗在疾病控制中起到重要的作用。综合上述几点分析，我们首先选择调整剂量的TEDDi-R 方案再次化疗（理由：可以覆盖中枢和非中枢病灶；包含蒽环类药物和依托泊苷，耐药可能性小；包含BTK抑制剂针对MCD亚型起效）。如果该化疗能达到预期疗效，我们将再次尝试二次自体移植联合新靶点CAR-T巩固治疗，为了避免重蹈前次治疗的覆辙，我们要求此次移植前务必达到充分完全缓解。
本院治疗
2022-04-02开始，DA-TEDDi-R方案联合靶向（奥布替尼 利妥昔单抗 地米 脂质体多柔比星 依托泊苷 替莫唑胺 长效GCS 鞘注Ara-C）治疗×2周期后，PET-CT评效代谢性完全缓解(患病以来首次达到完全缓解)：弥漫大 B 细胞淋巴瘤，Deauville 评分2-3分，与本中心2022-4-1PET/CT 显像比较：原肝脏累及病灶明显减小、高代谢消失；原左侧臀大肌累及病灶消失；全身多发骨（双侧肩胛骨、锁骨、肋骨、胸骨、骨盆骨、脊椎骨）局部骨质吸收、破坏改变，部分区域骨质密度增高，以左侧髂骨为著，髓腔葡萄糖代谢弥漫增高，考虑治疗后反应性改变为主，请结合骨髓穿刺检查。
第一步治疗目标实现后，按计划开始了二次自体移植联合CAR-T细胞治疗的巩固治疗。本次我们采用了TEAM方案作为预处理（噻替哌 依托泊苷 阿糖胞苷 马法兰），并制备回输了CD19/CD20双靶点CAR-T。治疗过程比较顺利，回输CAR-T细胞后d5天起开始出现发热，d8天体温最高39℃，诊断细胞因子释放综合征，判定CRS分级I级，ICANS分级0级。检测到CART的扩增，患者粒细胞于自体造血干细胞回输后第14（2022-07-05）天植活，血小板于自体造血干细胞输注后第12天（2022-07-03）植活。移植后我们给予患者口服奥布替尼作为维持治疗。
随访
随后患者定期随访，分别于移植后半年、一年完善影像学评估，令人欣慰的是患者目前一直保持完全缓解状态。PET如下图所示：
（移植后半年影像学评估）
（移植后一年影像学评估）
写在后面的话——
治疗技术的进步，在提高患者疗效的同时，也对医生提出了更高的挑战，因为可能会面临更难治，更复杂的复发难治患者。本例患者经历了目前最先进的治疗后仍然复发，似乎治疗已经陷入无解的困境。这类患者的救治极其困难，未必都能成功，甚至更常见的是以失败告终。但是长期的工作经验也告诉我们，每一例复发难治的患者都有其独特的肿瘤生物学特点和临床特征。抽丝剥茧地去仔细分析他们的特征，特别是既往治疗中的成败经验，也许会找到提示治疗的蛛丝马迹，帮助我们再次找到希望。
■ 本文专家介绍
胡凯主任
高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液四科（成人淋巴瘤科）主任
主任医师，医学博士，成人淋巴瘤专家。
本科毕业于华西医科大学，2012年获得北京大学医学部内科血液病专业博士学位。2005年至2019年就职于北京大学第三医院，2019年至今就职于北京高博博仁医院。
目前从事血液恶性肿瘤的多学科综合治疗，擅长淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病的早期诊断，以内科化疗为主的综合规范化治疗、分子靶向治疗、自体/异体造血干细胞移植及生物治疗，对生物标志物指导下的免疫治疗有深入研究，熟悉掌握淋巴瘤的最新国际诊疗规范。参与20余项国际、国内多中心临床研究，及时掌握国际淋巴瘤、多发性骨髓瘤诊治前沿新动向。
学术任职：
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员；
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国T细胞淋巴瘤工作组委员；
中国健康管理协会健康科普专业委员会委员；
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员；
北京健康促进会血液肿瘤精准诊疗专家委员会主任委员；
北京医学会市级“枢纽型”社会组织专家委员；
北京围手术期医学研究会血液专业委员会委员；
北京肿瘤协会临床研究专业委员会委员；
北京市医学会血液委员会青年委员。
参与20余项国际、国内多中心临床研究；第一作者及通信作者发表中英文论文30 余篇；参编参译著作5本；多次在国内外学术会议（美国血液学年会、欧洲血液学年会）汇报团队研究成果。
