 塑料污染是当今世界面临的最紧迫的环境威胁之一，其释放出来的较大塑料碎片可以通过物理、化学和生物降解进一步分解成更小的碎片，即微塑料（MPs）或纳米塑料（NPs）。海洋、土壤以及大气中的塑料污染日益加剧，这就不可避免的造成人们直接的，不自觉地摄入、吸入以及接触小分子塑料颗粒，造成微塑料在人体内堆积，对人类健康构成新的威胁。越来越多的证据支持MP/NPs能在分子、细胞器、细胞、组织和器官等各种层次上引起损伤，这其中大多都有活性氧（ROS）的参与。MPs或NPs可在线粒体内积聚，进一步破坏线粒体电子传递链，造成线粒体膜损伤，扰乱线粒体膜电位或线粒体去极化，并最终产生不同类型的活性氧自由基，导致DNA损伤、蛋白质氧化、脂质过氧化以及抗氧化系统的损伤。由于MPs/NPs引起的氧化应激，在人体内能够观察到不同类型的器官损伤，如神经毒性、心脏毒性、肺毒性、肝毒性等，严重威胁人类身体健康。微塑料的全身毒性也提示我们务必要重视塑料污染问题及MPs/NPs作用下的ROS氧化应激细胞损伤，保护赖以生存的自然环境，保护身体免于微塑料毒害迫在眉睫。  01 人类不可避免地接触MPs/NPs 先前的研究表明，MPs或NPs可能通过摄入、吸入和皮肤接触进入包括人类在内的生物体内，并且在粪便、胎粪、胎盘、肺组织、母乳、唾液、血液、面部、肝脏、肾脏和结肠等都存在MPs的痕迹。 1. MPs和NPs通过不同方式进入人体 MPs通过空气、水和饮食等几种途径到达人类。使用瓶装饮用水和食用鱼类和贝类等海洋物种可能是人类暴露于微塑料的潜在来源。海洋盆地中积累了超26万吨的塑料垃圾，MPs和NPs很容易进入海洋食物链，包括可食用鱼类、虾类和其他的海洋生物，并在使用过程中进入人体。MPs存在于不同的食物来源中，包括饮用水、饮料、牛奶、罐头、糖和盐等。食物来源中微塑料积累的另一个主要来源是将废水处理厂的污水污泥用于农业目的。微拉曼光谱数据显示，商用盐中存在聚丙烯和聚乙烯MPs，表明可能在人体中积累。 吸入（呼吸）也是MPs/NPs进入人体的另一个重要途径。以前的研究确定了环境空气中存在微塑料/纳米塑料，包括室内和室外环境。来自丹麦的一项研究表明，PET、PE、PP和尼龙是室内空气中微塑料的主要类型。一个成年人预计每年通过室内和室外空气吸入1.9×103-1.0×105和0-3.0×107个微塑料颗粒。据估计，通过呼吸进入人体的微塑料和纳米塑料的数量可能比通过摄入更高。曾在合成纺织和PVC工业或制造PE和PP的工厂的工人中发现与肺部疾病相关的呼吸系统症状，这正是由于长期暴露于空气中含有微塑料/纳米塑料的环境中。在这种情况下，佩戴口罩有可能保护人类免受空气中MPs/NPs的暴露。 除了摄入和吸入外，多磺酸粘多糖（一种微塑料）还可通过皮肤接触各种外用药物被人体和其他生物吸收，这些包括化妆品、沐浴露、局部药物、手术和假体装置，以及暴露在室内和室外环境中的职业。在洗手和洗面奶、口罩、防晒霜和牙膏等产品中都检测到MPs，通常以可吸收的形式存在，有可能损伤皮肤。在标准条件下，MPs不会穿过皮下屏障，但可能积聚在毛囊中。在2021的一篇文章中指出，PS-NPLs(聚苯乙烯纳米颗粒)可被朗格汉斯细胞(一种在皮肤中发现的免疫细胞)吸收而进入生物体内。 2. MPs和NPs的细胞内摄取和释放 多种哺乳动物细胞（如牛输卵管上皮细胞、人结肠成纤维细胞、人肠上皮细胞和人内皮细胞）能够摄取MPs和NPs进入细胞内。越来越多的实验证据表明，MPs和NPs进入哺乳动物细胞时，参与了细胞过程，如内吞作用、微或大胞饮作用、吞噬作用和被动扩散(图1)。MPs/NPs进入细胞后被溶酶体吸收进一步处理并释放到细胞质中。随后是线粒体损伤，增加活性氧负担。增强的ROS导致抗氧化防御系统受损，导致蛋白质氧化、脂质过氧化和DNA损伤，并且MPs和NPs的在细胞内摄取模式的不同取决于颗粒的大小。  图1 MPs或NPs进入哺乳动物细胞并参与诸多细胞过程， 引起细胞损伤 02 ROS是微塑料引起细胞毒性的机制 微塑料和纳米塑料在细胞内产生活性氧（ROS）已经被多个小组使用不同的模型系统所证明。MPs通过内吞作用或胞饮作用到达细胞，从而触发先天免疫反应。中和反应产生大量ROS，引起相当大的氧化应激。MPs可能导致哺乳动物细胞线粒体动力学的改变，MPs/NPs可以有效地诱导线粒体损伤，线粒体损伤随后成为细胞内ROS的主要来源并引发氧化损伤。 MPs和NPs的风化作用增加了它们的表面质量比，使它们能够穿过脂质膜，并加剧了细胞内毒性作用。线粒体作为电子传递链、氧化磷酸化和ROS生成的位点，在电子传递链中，由于质子在线粒体内膜上的不对称分布和质子浓度梯度引起的质子动力产生了线粒体膜电位(MMP)。因此，正常的MMP是维持线粒体电子传递链和通过氧化磷酸化产生ATP的先决条件。研究表明，MPs暴露可破坏线粒体膜电位、结构、功能和分裂。NPs能够对人肝和肺造成线粒体损伤，导致线粒体膜电位降低，线粒体呼吸抑制，代谢受损，进而导致ROS的过量产生。虽然MPs可能由于其体积大而无法穿透线粒体，但过度氧化应激和Na/K跨膜通道的打开可能会对线粒体外膜造成相当大的损伤。此外，与MPs相比，由于其体积小，NPs很有可能在线粒体中积聚，从而增强了其诱导氧化损伤和细胞凋亡的能力。 线粒体作为MPs和NPs的主要靶点，通过调节一系列下游信号级联，诱导细胞和组织中的氧化应激。在ROS诱导的氧化应激中，大量的信号级联被激活，如p53信号通路，丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路，包括JNK， p38激酶和ERK1/2信号级联，Nrf2信号通路，PI3Ks/Akt信号通路和TGF-β信号通路等。所有这些信号通路都负责重要的细胞生理过程，如生长、增殖、细胞分裂、凋亡、代谢、运动等。MAPK在细胞代谢中起着至关重要的作用，MAPK的异常激活可导致II型糖尿病等代谢综合征的发生。PS-MPs通过改变MAPK信号转导成分的磷酸化水平，诱导人肾近端小管上皮细胞(HK-2细胞)和雄性C57BL/6小鼠的线粒体损伤和氧化损伤。最近的研究表明，Nrf2的异常激活可能与预后不良的癌变有关。这表明除了代谢综合征外，MPs诱导的氧化应激可能是肿瘤转化的原因。此外，MPs诱导的MAPK激活以及随后p-ERK和p38激酶表达的增加与小鼠生殖毒性和精子数量减少有关。并且由ROS引起的长时间氧化应激可引起细胞自噬或凋亡。另外，MPs可以诱导ROS的表达，从而诱导促炎细胞因子的产生和炎症信号级联。在细胞水平上，MPs暴露激活吞噬细胞并产生显著的应激。  图2 MPs/ NPs诱导的ROS对多种信号通路的调控 03 MPs和NPs对不同器官的毒性 中海油天津化工研究设计院有限公司依托镍系催化剂和液相连续加氢工艺研究基础，针对顺酐加氢反应体系进行催化剂改性及工 工程和环境衍生的MPs和NPs都是对生态系统和环境的潜在威胁。MPs的大小、形状、化学组成、表面电荷和疏水性影响其毒性。研究表明，不同的MPs或NPs的积累导致生物体不同程度的细胞、组织或器官的损伤。 1. 神经毒性：破坏血脑屏障 研究表明，50nm的聚苯乙烯纳米颗粒（PS-NPs）可以穿过血脑屏障，并在小鼠大脑中积累，激活小胶质细胞，对神经元造成严重损害。它还会破坏细胞结构的完整性，主要表现在紧密连接的破坏。MP/NPs的暴露和积累也会影响其他神经递质的功能。在老鼠身上进行的研究表明，MPs可以增加牛磺酸、天冬氨酸和苏氨酸的表达。神经毒性作用反映在某些物种的运动能力下降，表现为行为的改变。NPs的作用可能更明显，因为其体积更小，可以穿过血脑屏障，并诱导更严重的神经毒性作用。 2. 心肺毒性 聚苯乙烯MPs已被证明会影响鸡心脏组织的结构完整性。PS-MPs可通过激活Wnt/β-catenin信号通路引起大鼠心脏纤维化和凋亡。PS-MPs在心肌细胞中引起相当大的氧化应激和焦亡。研究表明，MPs可损害心脏结构的结构和功能完整性、线粒体的稳定性等。细胞因子表达增加表明MPs引起广泛的炎症，长期暴露于PS-NPs会加重小鼠的心脏毒性，心肌纤维化和自噬表明。 吸入大气中的NPs可引起严重的肺毒性。通过气管内给药胺-聚苯乙烯纳米塑料(APS-NPs)在小鼠体内进行的研究显示，肺组织有炎症浸润。PS-MPs以浓度依赖的方式对鸡造成严重的肺损伤。人肺上皮BEAS-2B细胞也对MPs表现出潜在的细胞毒性和炎症反应。尸检获得的人体肺组织检查显示，肺中有大量<5.5 μm的聚合纳米颗粒积聚。 3. 肝脏毒性 由于肝脏是外源药物的主要解毒部位，MPs对肝功能的影响是多种多样的。1 μm大小的PS会导致肝毒性。在蝌蚪中，暴露于聚乙烯MPs会导致肝脏发生相当大的变化，表现为血管扩张、浸润、充血、积水变性、肥大、增生，以及肝细胞核大小、体积和形状的变化。MPs可通过过量产生Ca2+导致肝细胞死亡。PS-MPs对小鼠肝脏的损伤表现为天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、AST/ALT、碱性磷酸酶(ALP)和乳酸脱氢酶(LDH)水平升高。MPs可显著影响肝脏巨噬细胞极化和组织修复。除了肝毒性外，在长期暴露于雄性小鼠聚氯乙烯MPs的小鼠中，还观察到肠道微生物群失调。MP诱导的肠道微生物止血紊乱可加重小鼠环磷酰胺引起的肝损伤。 04 总结展望 随着经济水平的发展和人民生活质量的不断提高，一次性制品以及各种塑料产品的使用为人们生活的各个方面提供了极大的便利。于此同时，大量的塑料垃圾的产生和堆积对海洋、陆地以及大气的生态稳定、生物多样以及生物体本身产生了诸多的伤害。尤其是微塑料在各种生态系统、生物体和器官系统中的积累导致ROS的产生激活了大量的信号级联反应，导致炎症、自噬和不同的细胞死亡模式，包括凋亡、坏死和焦亡。所有这些报道都表明活性氧在MP/ NPs诱导的生物体细胞毒性中不可避免地起着作用。在未来的研究中，有必要在合适的哺乳动物模型中进行研究，以确定MPs/NPs破坏细胞器的确切机制。此外，应密切观察广泛暴露于MPs的人，并进行更严格的临床研究，以进行身体负担测量，以及基因组和蛋白质组学分析。同时建立以证据为基础的毒性测试和风险评估指南，更好地指导MPs/NPs的研究工作。  |
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