影响Ⅲ期不可切除NSCLC免疫治疗效果的因素有哪些？

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全面优化Ⅲ期不可切除NSCLC治疗策略，需关注临床预后影响因素并探索最新生物标志物。

Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗一直以来备受争议和挑战，PACIFIC研究结果公布后，为不可切除NSCLC带来了全新的治疗途径，显著改善了患者的预后。目前，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗已成为国内外指南推荐的标准治疗方案^[1]。

尽管如此，临床实践中患者的选择和管理却更为复杂，许多因素会影响治疗选择和疗效的正确评估，包括分期不明确、患者年龄以及合并症、混淆因素、临床试验中部分亚组代表性不足（如老年患者、ECOG PS评分2分患者）、患者对手术的偏好等^[1]。

此外，肿瘤的发生发展及转移也受患者炎症和肿瘤免疫微环境影响。先前有研究表明，淋巴细胞在肿瘤检测中起到关键作用，可以控制研究细胞毒性和诱导凋亡，中性粒细胞也会通过抑制淋巴细胞、T细胞和自然杀伤细胞的反应来影响免疫反应。由于这些因素，中性粒细胞/淋巴细胞比（NLR）被用作炎症标志物，并已证明与多种实体瘤预后较差有关^[2]。

影响Ⅲ期NSCLC患者的放化疗+免疫巩固治疗的预后的因素有哪些？在接受放化疗后行度伐利尤单抗巩固治疗的不可切除Ⅲ期NSCLC患者中，基线NLR和动态NLR的预后评估作用如何？多学科讨论会议以及一项回顾性研究将针对以上问题进行探索，为Ⅲ期NSCLC患者的治疗进一步明确方向。

Ⅲ期NSCLC患者的放化疗+免疫巩固治疗需关注多重因素

1.多学科会诊（MDT）对于ⅢA-ⅢB期NSCLC患者治疗决策的评估至关重要^[1]

Ⅲ期NSCLC患者的治疗需要综合考虑多种因素，包括病人的年龄、健康状况、病灶的大小和位置、淋巴结的受累情况以及可能的手术并发症风险等。多学科团队由不同专业的医生和医疗专家组成，包括医学肿瘤学家、胸外科医生、介入性肺病医生和放射肿瘤学家，可以共同讨论患者的情况，提供全面的诊断和治疗建议，并制定最佳的治疗计划。

Ⅲ期NSCLC患者在分期方面表现出较强的异质性（ⅢA：T4N0；T3-T4N1，T1-T2N2；ⅢB：T3-T4N2），因此，需要通过MDT确定该患者是否潜在可切除，并且决定最佳治疗策略是至关重要的。

一项回顾性研究^[3]旨在评估多学科团队（MDT）讨论是否能提高患者的生存率，纳入了2013年1月至2018年12月期间515例有病例和计算机记录的III期NSCLC患者。研究提示，与非MDT模式治疗的患者相比，经MDT讨论后治疗的III期NSCLC患者OS显著改善。

2.不可切除Ⅲ期NSCLC患者放疗靶区勾画新思路^[1]

免疫治疗时代下，对于放疗靶区勾画提出的全新的要求，一项多中心、开放标签、随机、对照试验PET-PLAN研究比较了常规靶区与仅基于PET/活检阳性靶区之间的差异，研究结果显示，PET-PLAN组对比传统靶区组的1年累积进展分别为14% vs 29%，2年累积进展为20%和39%，3年时为23%和42%。试验结果表明，基于影像学的靶区减小是可行的。基于功能影像学的动态变化来进行靶区勾画，限制放疗的毒性，可为免疫巩固治疗带来更多契机。

3.早期诊断、预防和治疗肺炎有助于避免延误治疗或丧失治疗机会^[1]

随着免疫治疗的出现，肺炎的发生受到了广泛的关注，在PACIFIC试验中15.4%和9.8%的患者由于不良事件中止治疗，主要为间质性肺炎、放射性肺炎和肺炎。放射性肺炎通常在放疗结束的3个月内出现，临床症状包括干咳、发热、呼吸困难、胸膜疼痛和胸部不适。

目前，综合剂量因素与临床特征进行评估是目前能够预测放疗肺毒性的唯一工具，在对不同胸部恶性肿瘤（肺癌、乳腺癌和食管癌）的31项独立研究进行的Meta分析中，较高的年龄（OR=1.7，p<0.0001）和既往存在的并发症（OR=2.3，p=0.007）被确定为放射性肺炎的潜在危险因素。因此，年龄应被视为放射性肺炎的相关危险因素，但既往存在的肺部并发症和放疗特征更为重要。存在间质性肺病，尤其是特发性肺纤维化的患者，更容易发生放射性肺炎，并且其患放射性毒性的风险明显增加。因此，对于高风险患者，针对性地早期诊断、预防和治疗肺炎，避免延误患者有效治疗的机会至关重要。

Ⅲ期不可切除NSCLC患者中，NLR可作为预后指标

在多种实体瘤中，初次放化疗后持续升高的NLR与预后较差相关。一项回顾性观察行队列研究纳入了澳大利亚悉尼的六所医院中2018年1月至2021年9月期间接受同步放化疗和度伐利尤单抗巩固治疗的不可切除Ⅲ期NSCLC患者，患者在放化疗之前和第一疗程度伐利尤单抗巩固治疗之前均进行了NLR检测^[2]。

该研究纳入了145名患者，中位随访时间为15.1个月。高放化疗前NLR组的中位PFS为17.6个月，而低放化疗前NLR组尚未达到中位PFS（HR 1.99；p = 0.01）。高放化疗前NLR组的中位OS为35.5个月，低放化疗前NLR组的中位OS为42.0个月（HR 2.62；95％CI：1.23-5.56，p < 0.01）。在多变量分析中，高放化疗前NLR对PFS（HR 1.9，95％CI：1.02-3.48，p = 0.04）和OS（HR 2.4，95％CI：1.17-5.11，p = 0.02）的影响仍然具有统计学意义^[2]。

共有88名患者在两个时间点均进行血液检测，其中38名（43％）患者在放疗前和durvalumab治疗前两个时间点均表现出持续的NLR升高。持续高NLR的患者PFS显著降低（HR 1.5，95％CI：1.1-2.2，p = 0.01）。在多变量分析中，持续高NLR对PFS的影响仍具有统计学意义（持续NLR的PFS HR 1.69，95％CI：1.11-2.56，p = 0.01），但对OS的影响无统计学意义（p = 0.21）。此外，当根据放疗的反应或放疗期间使用的化疗类型对患者进行分层时，未观察到生存差异，这表明NLR是一个独立的预后标志物^[2]。

该研究表明，在接受放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗的不可切除的Ⅲ期NSCLC患者中，NLR基线和动态变化对预后具有重要意义。这些数据为临床医生提供了另一种预测该大型患者群体预后的工具。此外，NLR可能有助于对高危患者进行分层，这些患者更有可能早期进展，因此可能需要增加监测。此外，NLR还可用于识别高危患者，以便将其纳入未来的临床试验资格标准和早期筛查。未来还需要在前瞻性研究中进一步探索，继续发展不可切除Ⅲ期NSCLC进展和总生存预后的预测标志物。