NEJM I NSCLC免疫治疗新突破：PACIFIC研究深度解读 I 朱波教授点评

编辑 I 章必成（解放军武汉总医院）

校对 I 彭玲（浙大一院）、王俊（解放军济南总医院）

导言

      ESMO 2017公布了被称为“海啸将至”的III期临床试验PACIFIC研究数据，结果显示，Durvalumab可改善局部晚期不可切除的III期NSCLC患者的PFS。2017年9月8日，PACIFIC研究结果全文发表于《新英格兰医学杂志》上。

    本期《IO治疗时讯》对PACIFIC研究数据进行了深度解读，同时邀请解放军陆军军医大学朱波教授点评。

论文摘要

摘要：PACIFIC研究是首个探索针对接受含铂化疗同步放疗后未发生疾病进展的III期不可切除的NSCLC患者，接受免疫检查点抑制剂巩固治疗的III期临床试验。该试验共入组713例患者，在完成同步放化疗且达到SD以上疗效之后，以2:1的比例随机接受每两周PD-L1抑制剂Durvalumab 10mg/kg或安慰剂治疗，持续12个月。主要研究终点为无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

结果表明，Durvalumab组的中位PFS为16.8个月，远高于安慰剂组的5.6个月，HR为0.52。OS数据尚未成熟。 

在总人群和亚组人群分析中，与安慰剂组相比，Durvalumab组的至死亡或至远处转移时间、客观缓解率等次要研究终点也有显著改善。在不良反应方面，Durvalumab组的不良事件发生率为68%，而安慰剂组为53%。两组免疫相关的不良反应发生率分别为24%和8%。两组严重肺炎（3~4级）发生率分别为3.4%和2.6%。Durvalumab组中有6.3%的患者因肺炎中断治疗，而安慰剂组为4.3%。 

因此，PD-L1抑制剂Durvalumab是一种合理的、且耐受性良好的治疗方法，安全性可管理，可以改善PFS长达11个月。对局部晚期不可切除的III期肺癌患者而言，放化疗后接受PD-L1抗体免疫治疗是一种新的选择。

专家点评

朱波教授：同步放化疗是目前局部晚期NSCLC的标准治疗方案，中位PFS时间为8~10个月，5年生存率约为15%。PACIFIC研究显示，在同步放化疗的基础上进行PD-L1抗体的巩固治疗，PFS达到16.8个月，结果令人鼓舞。总体而言，PACIFIC研究完成了三个重大突破：

突破一：将免疫治疗用作巩固治疗。既往针对经过同步放化疗后达到SD以上疗效的III期不可手术切除的NSCLC患者，要么选择化疗作为巩固治疗，要么选择观察和等待。本研究是首次选择免疫治疗作为巩固治疗的临床研究。因此，PACIFIC研究拓宽了免疫治疗在NSCLC患者中的应用范围。

突破二：第一项非IV期NSCLC的III期临床试验获取成功。近年来的免疫治疗研究主要集中在IV期NSCLC患者的人群（包括单药治疗或联合治疗）。PACIFIC研究首次将免疫治疗引入非IV期NSCLC人群。尽管有众多的免疫治疗作为新辅助治疗和辅助治疗的临床试验在进行之中，但数据仍未成熟。因此，免疫治疗未来有望覆盖不同分期、不同阶段的NSCLC选择性人群。

突破三：单药免疫治疗带来PFS最大幅度提升。在晚期NSCLC的一线单药免疫治疗中，KEYNOTE-024研究中的Pembrolizumab可将PFS提升4.3个月（依据PD-L1表达水平分层）；CheckMate 026研究中的Nivolumab可将PFS提升5.5个月（依据TMB水平分层）；在一线联合治疗中，KEYNOTE-021G研究证实Pembrolizumab联合化疗一线治疗晚期NSCLC，可将患者PFS延长11.9个月。而本研究仅采用Durvalumab单药，就将局部晚期NSCLC的PFS延长了11.2个月，实在难能可贵。

尽管PACIFIC研究带来了鼓舞人心的结果，但也存在的三点疑问值得我们关注和思考。

疑问1：历史数据显示III期不可切除的NSCLC患者经过同步放化疗后PFS为8~10个月，为何在PACIFIC研究中对照组PFS仅为5.6个月？

PACIFIC研究的分组是在同步放化疗后6周开始的，如果加上临床试验研究中的随机化时间6周，因而PACIFIC研究中对照组PFS的时间与历史数据相当。

疑问2：PACIFIC研究中免疫巩固治疗的ORR为28.4%，对照组为16%，为何ORR的提高不是很显著？ 

PACIFIC研究中的免疫巩固治疗入组的人群是在同步放化疗达到SD以上疗效的患者。近年来的研究已证明，免疫效应是放疗控制肿瘤的机制之一。从这一“放射--免疫”机制的角度来分析，免疫巩固治疗与同步放化疗受益人群方面具有交叉，因而更重要的是体现在延长患者的免疫反应时间，即PFS。

疑问3：PACIFIC研究中OS是否会有差别？  

目前III期不可切除的NSCLC经过同步放化疗后的中位OS为20个月，我们可以推测PACIFIC研究的OS应该会是阳性结果，原因有以下几点：（1）免疫巩固治疗组显示PFS大幅度提升，以往不管在一线、二线治疗人群，众多临床试验都支持免疫治疗PFS可转化为OS的延长；（2）START研究中，不可手术的III期NSCLC同步放化疗后达到SD的患者采用MUC-1多肽免疫治疗作为巩固治疗可明显延长患者OS（30.8个月比20.6个月）；（3）已有回顾性临床研究显示，前期接受过放疗的患者使用Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的平均OS达到11.6月，显著高于前期未接受过放疗的患者（5.3个月）；（4）已有回顾性研究显示，免疫治疗可改善肿瘤微环境，因而免疫治疗后出现耐药的患者可能具有更好的化疗反应性。

此外，PACIFIC研究还给我们带来三点启示。

启示1：免疫表型具有可塑性。放疗不仅可以通过杀伤肿瘤细胞暴露肿瘤抗原，还可增强抗原递呈的活化和成熟，进而激发T细胞免疫效应。因而PACIFC研究中的同步放化疗方案可将部分“免疫荒漠型”患者转化为“免疫炎症型”，从而提高免疫治疗反应人群。

启示2：临床实践规范在免疫治疗时代的挑战。在肿瘤临床治疗实践中，患者在经过标准治疗后通常会选择观察和等待，待出现进展后再接受其它治疗。这是目前的临床实践规范。事实上，经过放疗或化疗后取得治疗效果的患者由于在治疗过程中出现了肿瘤细胞杀伤导致的抗原暴露、免疫抑制细胞的清除，更适合免疫治疗的效应发挥。未来，是否可考虑将免疫治疗应用在维持治疗阶段，值得进一步探讨。

启示3：针对中国人群的类似研究设计需要改变。在PACIFIC研究中，纳入的患者均是高加索人群。PACIFIC研究试验组和安慰剂组EGFR突变人群只有29例和14例，绝大部分纳入的患者是EGFR野生型。众所周知，高加索非鳞NSCLC人群和中国人群在驱动基因方面是有差异。如果将大量EGFR突变的人群也进行同步放化疗 巩固免疫治疗，结果会是一样吗？ 所以，我们不可照搬PACIFIC研究的数据用于国人的治疗。

参考文献

1. Antonia SJ., et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017; 377(20):1919-1929.