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肺癌是世界范围发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2018年全世界发病率为11.6%，死亡率达18.4%，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占所有肺癌的85%，但临床可手术的NSCLC仅占20-30%，30-40%的患者确诊时为局部晚期，40%的患者确诊时伴有远处转移。肺癌的整体预后较差，5年生存率为24%，晚期肺癌的5年生存率仅为5.5%，肺癌的治疗需要采用综合治疗手段，放疗作为传统治疗手段之一，在各期肺癌的治疗中均发挥着重要作用。 随着免疫检查点抑制剂的出现，其更改了肺癌乃至整个恶性肿瘤的治疗策略，那么在肺癌的治疗中，放疗和免疫治疗联合能否碰撞出绚烂火花呢？请听中国医学科学院肿瘤医院王鑫教授梳理放疗联合免疫治疗在肺癌领域的研究现状及心得感悟。 放疗激活免疫的生物学机制 万丈高楼平地起 肿瘤放疗后，远隔转移灶缩小的情况，我们称为“远隔效应”，放射治疗通过能量射线对肿瘤DNA和内质网直接破坏从而杀死肿瘤细胞，并产生氧化物促进细胞杀伤；同时可提高肿瘤细胞的主要组织相容性复合体（MHC）-I和MHC-II分子、CD80、Hsp70、粘附分子等表达，而这些分子的表达，如MHC-I可以作为肿瘤抗原直接提呈给细胞毒性T淋巴细胞（CTL），从而激活细胞免疫杀死肿瘤细胞。此外，放疗还能够促进一些细胞因子的释放进而使T细胞分化成熟，并可通过树突状细胞（DC）进一步激活人体的固有和适应性免疫来杀伤肿瘤细胞。以上即为放疗激活免疫的生物学机制。 然而临床上虽然可以观察到放疗远隔效应，但是其发生率并不高，仅10%左右，这提示放疗对于肿瘤的免疫激活机制可能非常复杂，受到多种因素的共同作用。目前随着程序性死亡受体（PD）-1，PD-1配体（PD-L1），细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）等免疫检查点抑制剂在肺癌领域里程碑式的应用，人们也更多关注放疗联合免疫治疗的可能性及作用机制。 Sharabi等通过动物试验证实了放疗的免疫调节作用，放疗可上调效应T细胞和记忆T细胞的比例，上调肿瘤相关MHC抗原的表达，增强抗原在淋巴结引流区的交叉提呈作用，并且增加T细胞在肿瘤中的浸润数量。放疗联合PD-1抑制剂可下调调节性T细胞（Treg），较单独放疗或免疫治疗可明显提高CD8阳性T细胞在肿瘤中的浸润，且免疫流式也证明了这些T细胞可特异性针对实验的肿瘤细胞株，从而提高肿瘤的局部控制率。 局部晚期肺癌中的放疗联合免疫治疗 放疗免疫一相逢，便胜却既往无数 放疗联合免疫治疗既有生物学基础，又能转化应用于临床实践，越来越多的临床证据证实了二者联合的优势，特别是在不能手术的局部晚期NSCLC治疗上，目前已有部分临床研究取得了突破性进展，成功改写了指南。 PACIFIC研究是局部晚期NSCLC治疗史上里程碑式的研究，这项全球多中心的III期随机对照研究，纳入了来自26个国家的713例不可手术的III期NSCLC患者，研究组在同步放化疗后接受PD-L1单抗德瓦鲁单抗（durvalumab）的1年巩固治疗，对照组仅行同步放化疗。 最终，研究组无进展生存（PFS）期从5.6个月提高到16.8个月，患者的疾病进展或死亡风险降低了48%，研究组3年生存率达57% ，显著高于对照组的43.5%，而且研究组的中位总生存（OS）目前仍未达到，对照组为29.1个月。3级以上的副反应，研究组为30.5%，对照组为26.1%，研究组有15.4%的患者因副作用而终止治疗，对照组为9.8%。最常见导致治疗终止的副反应是肺炎（研究组为4.8%，对照组为2.6%），其中放射性肺炎两组均为1.3%，由此可见，durvalumab在增加疗效的同时，副反应如肺炎的发生率并没有明显增加。 PACIFIC研究更是评估了两组患者的生活质量发现，无论咳嗽、胸痛、食欲减退、乏力等均较基线无明显变化，因此PACIFIC研究无论是疗效还是安全性，甚至生活质量上都表现出了同步放化疗+序贯免疫治疗的优势。 该研究中免疫治疗开始的时间设定在同步放化疗后1-42天开始，研究者可能考虑到放化疗后免疫激活的时效性，同时尽量避开放射性肺炎出现的高峰时间（放疗后2-4个月）。但在亚组分析中，PD-L1表达≥25%的患者获益明显（HR 0.46，95%CI 0.27-0.78），而PD-L1未知状态的患者也能显著获益（HR 0.72，95%CI 0.43-0.89），后续的3年OS中继续出现这一现象，这提示了我们同步放化疗后可能会更改肿瘤的PD-L1表达状态。 因此，治疗前的检测以及治疗过程中的检测可能有助于我们筛选优势人群，而临床实践中也需要更加有效的手段或生物标志物来进行潜在获益人群的筛选。另一方面，该研究以白种人为主（494例），然后为亚裔（192例），亚组分析中白种人获益明显，亚裔有获益的趋势（HR 0.62，95%CI 0.38-1.01），这意味着我们需要注意不同人种对于药物的敏感性存在差异，中国人更需要自己的原研药，也需要科学的中国特色的“PACIFIC”研究。 综上所述，鉴于PACIFIC的研究结果，同步放化疗后序贯巩固durvalumab免疫治疗，目前已被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐为III期不可手术NSCLC患者的一线标准治疗方案。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南也将其作为1A类证据，推荐为III期的标准治疗方案。 另一项比较重要的II期单臂研究LUN 14-179，旨在评估不可手术III期NSCLC患者同步放化疗后巩固帕博利珠单抗治疗的安全性和有效性，目前报道无远处转移时间为22.4个月，中位PFS为17.0个月，中位OS未达到，2年的OS率为61.9%。有19.6%的患者因副作用停止用药，主要的3/4级副作用是肺炎（5.4%），呼吸困难（5.4%），乏力（4.3%）和腹泻（4.3%）。目前该研究仍在进行中，我们期待后续更多的结果报道。 对比PACIFIC和LUN 14-179两项研究，我们可以看到LUN14-179的PFS和OS不差于PACIFIC研究，急性副反应发生情况相似，LUN14-179的远期疗效还需要更长时间随访来证实（见下表）。  PACIFIC和LUN-14-179研究对比 如前所述，放疗联合免疫治疗的合适时间仍在研究探讨中，除了PACIFIC和LUN14-179采用的同步放化疗后序贯免疫治疗模式，免疫治疗也逐渐前移，进入同步放化疗阶段。 II期临床研究DETERRED评估了阿特珠单抗（atezolizumab）在不可手术III期NSCLC患者中的应用，研究的主要终点为安全性。目前初步数据显示，3级以上副作用主要为免疫相关性肺炎，发生率为20%，放射性肺炎发生率仅为3.3%。PACIFIC研究中3级以上的肺炎仅为4.4%，而局限性肺炎或考虑为放射相关性肺炎为3.4%。因此，初步的安全性方面可认为免疫治疗并没有增加放射性肺炎的发生率，但durvalumab为PD-L1抑制剂，而atezolizumab为PD-1抑制剂，药物作用机制的不同可能会导致肺炎发生概率的差异。 有效性方面，同步放化疗联合序贯免疫治疗的患者，中位PFS和OS仍未到达，目前1年的PFS和OS率分别为66%和77%，与PACIFIC中研究组1年的PFS率（55.9%）和OS率（83.1%）相比，PFS似乎更好，OS略差。分析原因，可能与该研究目前入组患者数量较少相关，而且需要进一步对患者进行亚组分析，比如具体疾病分期、病理类型甚至PD-L1的表达等。 总之，这项研究将探索同步放化疗和免疫治疗同时应用的安全性和有效性，为临床治疗的选择增砖添瓦，我们期待后期成熟的数据结果。 纳武利尤单抗是目前已在我国上市的两种进口PD1抑制剂之一，Peters等开展的II期ETOP NICOLAS研究探讨了同步放化疗联合纳武利尤单抗治疗III期局部晚期NSCLC患者的安全性和有效性。患者放疗开始即同步使用纳武利尤单抗治疗并维持治疗1年，主要研究终点是放疗后6个月内3级以上放射性肺炎的发生概率。 中期安全性分析发现，最常见的副作用是贫血（41.4%）、呼吸困难（20.7%）和肺炎（19.0%），其中发生3级以上的概率分别为5.2%、1.7%和1.7%。前期21例随访患者在放疗后3月内并未发生3级以上放射性肺炎和难以预料的并发症，因此该研究认为同步放化疗联合纳武利尤单抗治疗是安全可耐受的，我们也期待该试验后续更大样本的数据来证实其有效性。 综合目前的临床证据，同步放化疗后序贯巩固免疫治疗更改了不能手术的III期NSCLC的治疗策略，显著提高了患者的PFS和OS，而其毒副反应并未显著增加，对患者的生活质量也没有太大影响。但是，免疫治疗联合同步放化疗的时机有待我们进一步研究，寻找最优的协同模式。 下期放疗联合免疫，点燃肺癌患者的希望之火（二）将继续介绍放疗联合免疫治疗在转移性肺癌中的进展，敬请期待！ 作者 ｜ 康岩（北京市房山区良乡医院）王鑫（中国医学科学院肿瘤医院） 编辑 ｜ 刘婷（中国医学论坛报） 专家简介 王鑫 教授 中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任医师 医学博士 硕士生导师 CSCO胃癌、食管癌指南编委 CSCO肿瘤营养治疗专家委员会委员 中华医学会放疗分会食管学组委员 中国抗癌协会肿瘤整合分会委员 中国抗癌协会放射治疗专业委员会肺癌学组委员 中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员 北京抗癌协会食管癌分会委员 |
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