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病例1 13岁女性患者，左大腿疼痛。 影像特征  图1：左股骨远端干骺端可见混合性骨质破坏，骨皮质不连续，骨外软组织内斑片状高密度影，可见病理性骨折。 大体所见  图2：大体肿物灰黄灰白质软，局部有沙砾感，同时累及骨髓腔、骨骺及骨外软组织。 镜下形态  图3：低倍镜下可见肿瘤由灰白黏液样区域、软骨样区域、钙盐沉积区域及位于上方红染区域(均绿旗标记)构成。  图4：中倍镜可见钙盐沉积区域是在肿瘤性软骨样基质基础上形成，可见颗粒状、片状、鸡笼样钙化。  图5：肿瘤性软骨区域，软骨细胞核大深染，核质比增高，异型性明显。  图6:高倍镜，疏松黏液样区域，可见散在分布的异型梭形细胞，细胞密度低。  图7：高倍镜，位于上方粉染区域可见骨样基质聚集成粗大的骨小梁雏形。局部可见钙盐沉积矿化（绿旗）。  图8：而在另一张切片（左图）中虽然同样以肿瘤性软骨区域为主，但部分区域同时看到了明显异型的肿瘤细胞及肿瘤细胞直接生成骨样基质，粉染的骨样基质逐渐融合成小梁状、片状分布（右图）。 免疫组化 肿瘤细胞SOX9（ ），H3.3G34V（-），H3K36M（-），H3.3G34R（-），H3.3G34W（-），SATB2（局部 ），S100（-），Ki-67（约80%）。 最终诊断 （左股骨远端）普通型骨肉瘤（软骨母细胞型）。  病例2 67岁男性患者，左侧髂骨疼痛，临床考虑骨巨细胞瘤、动脉瘤样骨囊肿（ABC）。  图9：X线显示左侧髂骨区域可见大范围骨质破坏及高密度瘤骨形成。  图10：肿瘤灰红质中局部呈蜂窝状，侵犯骨皮质及周围软组织。 镜下形态 图11：低倍镜肿瘤片状分布，其旁可见肌肉、脂肪及纤维组织，局部区域有血管外皮瘤样结构及小灶钙化。 图12：肿瘤细胞圆形、多边形，片状分布，部分区域可见新生骨小梁，骨小梁周边可见钙盐沉积，肿瘤细胞病理性核分裂多见（绿旗标记）。 图13：局部区域可见多边形异型肿瘤细胞衬覆于新生肿瘤性骨小梁表面，类似骨母细胞瘤。 图14：肿瘤周边可见肿瘤细胞浸润至周围软组织。 免疫组化 CD68（KP1）（ ），H3.3G34W（-），P63（-），S-100（-），SATB2（ ），SOX9（-），STAT6（-），Ki-67（约10%）。 最终诊断 普通型骨肉瘤（骨母细胞型）。 病例3 18岁女性患者，右胫骨近端疼痛2月。 影像特征 图15：右侧胫骨近端混合性骨质破坏，局部可见高密度瘤骨形成。 大体所见 图16：肿物灰白灰红鱼肉样，可见骨质破坏及周围软组织侵犯。 镜下特征 图17：低倍镜肿瘤由细胞蓝染的细胞密集区域及粉染的细胞稀疏区域及灰蓝色软骨样区域（绿旗标记最下方）构成，可见出血及坏死。 图18：中倍镜可见肿瘤细胞呈梭形，束状密集排列，细胞间可见粉染条带样基质，多核巨细胞散在分布。 图19：高倍镜肿瘤细胞胖梭形，核大深染，病理性核分裂像多见，可见坏死及出血。 图20：肿瘤细胞间粉染基质逐渐融合呈条索样，局部可见钙盐沉积矿化，可确定为肿瘤细胞产生骨样基质。 最终诊断 （右胫骨近端）普通型骨肉瘤（成纤维细胞型）。 讨论 定义 骨肉瘤是一种骨内高级别肉瘤，由肿瘤细胞直接产生骨。 ICD-O编码 9180/3 好发部位 普通型骨肉瘤（COS）可以发生在任何骨骼，但绝大多数起源于四肢的长骨，最常见的是股骨远端（30%），其次是胫骨近端（15%）和肱骨近端（15%），即增殖最旺盛的部位-骺端占90%。 临床特征 通常有短时间（几周到几个月）的疼痛，肿块增大，偶尔相邻关节活动受限。可见皮温增高、红斑。少数患者（10-15%）表现为病理性骨折。 影像特征 COS的典型影像学表现为瘤骨形成伴有渗透性骨破坏，混合性骨质破坏伴有蓬松、云雾状高密度影（不成熟的肿瘤骨化）。 通常存在皮质破坏和骨膜反应。周围形成Codman三角，骨外侵犯较常见，通常肿物很大，常偏心和可见高密度矿化影。 流行病学 骨肉瘤是骨骼最常见的原发性高级别肉瘤。它具有双峰年龄分布，大多数病例发生在14 - 18岁之间，第二个较小的高峰发生在老年人中（30%的病例发生在> 40岁的个体中）。 病因 虽然病因不明，但原发性骨肉瘤的发病率增加与几种遗传综合征有关。 大体特征 COS通常表现为一个大的（>5-10cm）髓内肿块，以干骺区为中心，可扩展到邻近的骨干和骨骺。切面是不均匀的，取决于主要基质的矿化类型和程度。 重度骨化肿瘤呈白色或黄色，致密实性（类似于皮质骨），而非矿化的软骨成分灰色和橡胶状，或者粘液状。出血、肿瘤坏死和囊性变常见。 组织学特征 COS具有广泛的组织形态学谱。根据其主要形态学特征又分为：成骨型骨肉瘤、成软骨型骨肉瘤、成纤维型骨肉瘤、上皮样骨肉瘤以及富于巨细胞型骨肉瘤等等。诊断的关键是肿瘤骨形成的识别。 肿瘤呈浸润性生长；取代髓腔，包裹和侵蚀已有的宿主骨小梁，肿瘤细胞典型表现为多形性及异型性改变，可能是梭型、浆细胞样或上皮样。 当被骨基质包围时，肿瘤细胞通常变得小且外观正常化（模仿良性骨细胞）。有丝分裂活动通常很活跃，可帮助鉴别。任何数量成骨都足以做出诊断。 典型的肿瘤性骨样基质沉积为原始的、无结构的新生骨小梁，可见花边样骨样基质，或由小梁融合形成的宽而大的致密骨样基质。 未矿化的骨基质在HE染色切片上呈嗜酸性，矿化的骨基质呈嗜碱性或紫色，并可出现紊乱的黏合线。 区分未矿化基质（类骨）与其他嗜酸性细胞外物质（如胶原蛋白或紧致纤维蛋白基质）是很困难的。通常认为出现矿化最为可信。 免疫组化 肿瘤细胞常见表达SATB2，Osteocalcin，Osteonectin，Osteoprote-gerin, RUNX2，S-100，Actin，SMA，NSE，CD99，但均缺乏特异性。 亦可表达 keratin 和 EMA。肿瘤细胞通常对CD31、CD45和FOS呈阴性。 分子特征 仍然不清晰。最常见的是TP53（>90%骨肉瘤）和RB1基因异常（>30%骨肉瘤），其他高危患者的分子特征包括MYC 扩增和VEGFA 扩增等。低级别骨肉瘤会出现MDM2扩增。 鉴别诊断 根据其主要成分不同，需鉴别的肿瘤亦不同。 图21：软骨母细胞型骨肉瘤需要与软骨母细胞瘤及软骨肉瘤相鉴别，主要可通过影像学表现及年龄，再结合镜下及特征性分子改变做出最终诊断。 图22：骨母细胞型骨肉瘤需要与硬化性骨母细胞瘤相鉴别，两者均是成骨性肿瘤，最主要的鉴别点在于发病部位，以及骨母细胞瘤免疫组化会表达FOS/FOSB及分子检测会出现FOSB重排。 图23：成纤维细胞型骨肉瘤需要与纤维肉瘤相鉴别，两者均可发生于年轻人，均呈梭形细胞束状排列，主要鉴别点在于影像瘤骨形成及骨质破坏，组织学成纤维细胞型骨肉瘤会出现局部软骨样区域、散在多核巨细胞及明显的骨样基质。 图24：富于巨细胞型骨肉瘤需要与骨巨细胞瘤相鉴别，主要鉴别点在于骨巨细胞瘤患者年龄稍大，好发于骨端，影像呈偏心性膨胀性透光性骨质破坏（肥皂泡样），与正常骨界限尚清，缺乏高密度瘤骨形成，其次骨巨细胞瘤有特征性免疫组化及分子改变，免疫组化会表达H3.3G34R/H3.3G34V/H3.3G34W，分子遗传学方面会出现H3F3A基因突变。 总之，除以上组织学及其鉴别诊断之外，还有很多的组织学亚型需要与相关肿瘤进行鉴别，但最核心的鉴别点就在于影像骨质破坏及镜下肿瘤细胞直接产生骨。 预后 局部侵袭性生长和快速全身血液播散是COS临床病程的特征。肺转移，其次是骨骼沉积（有时表现为跳跃转移），是全身性疾病最常见的部位。 因此，高级别骨肉瘤通常采用术前和术后化疗治疗，局部控制通过手术切除，通常采用保肢技术。化疗反应仍然是总生存率和无病生存率最重要的预后因素之一。 Huvos 评分 图25：最早由Huvos等人提出用于评估骨肉瘤化疗后反应情况，最终被全世界认可并推行。ADASP 指南中指出不考虑细胞形态改变，仅评判瘤细胞存在与否。Huvos 评分肿瘤细胞坏死率超过90%，5年生存率大于80%，坏死率小于90%，则5年生存率小于15%。 参考： 向上滑动阅览 [1]WHO Classification of Tumours · 5th Edition Soft Tissue and Bone Tumours . [2]临床病理诊断与鉴别诊断 骨与关节疾病_丁宜，黄啸原主编2021年. [3]Nature Reviews Disease Primers | (2022) 8:77 doi:10.1093/annonc/mdq276 [4]中国骨与关节杂志 2020 年 5 月第 9 卷第 5 期；宫丽华等人。 作者 倪文静 住院医师 西临床病理 住培医师 审校 吴建锋 主治医师 附属西病理科 病理学教研室 讲师 陕西省医师协会病理科分会 委员 陕西省抗癌协会肿瘤病理专委会 委员 专科方向：淋巴造血、软组织肿瘤 |
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