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出血是影响接受体外循环心脏手术儿童最常见的并发症之一。抗纤维蛋白溶解药物或能减少出血，但关于该药足够规模的儿科研究很少，且给药算法也不尽相同。2023年5月，发表在《Anesth Analg》的一项系统评价和荟萃分析，调查了抗纤维蛋白溶解药物预防儿童体外循环心脏手术出血的有效性和安全性。 接受体外循环（CPB）心脏手术的儿童有出血的风险，并与血液动力学不稳定、胸骨闭合延迟和输血需求增加相关。 小儿心脏手术出血的发病机制复杂。儿童的止血系统与成人不同，纤维蛋白原水平较低，有一些生理性抗凝剂，但抗凝蛋白如α-2-巨球蛋白水平增加。此外，儿童体外循环会导致进一步血液稀释和血液暴露在人造装置表面，导致血小板活化和凝血，血小板数量和功能下降，纤维蛋白原水平和纤溶激活降低。 抗纤维蛋白溶解药物用于减少术后出血。抑肽酶是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，对多种止血因子具有抑制作用，其中以纤溶酶最为显著。在成人临床研究中，通过其抗纤溶酶和抗激肽释放酶的作用，抑肽酶与减少出血和输血需求有关。早期研究还表明，血小板功能恶化和体外循环后全身炎症反应减少。合成赖氨酸类似物氨甲环酸（TXA）和ε-氨基己酸（EACA）是纤溶酶原激活的竞争性抑制剂，大量证据表明TXA可以减少术后出血、创伤和产科出血。 在英国，国家健康与护理卓越研究所建议，在预计出血量＞500 mL的手术中，成人应预防性给予TXA。然而，由于基线止血特征的差异，特别是婴儿/新生儿，根据成人的情况外推儿童抗纤维蛋白溶解药物的疗效不能确定。对于抑肽酶、TXA和EACA，有一些证据提示能减少儿科心脏手术中的出血。然而，足够规模的儿科研究稀少，给药算法具异质性。 人们一直认为，减少出血将改善临床结局，包括发病率和死亡率。但在成人心脏手术中，随着2008年BART研究的发布，这一认知遭到质疑。BART研究显示，尽管减少了出血，但与赖氨酸类似物相比，抑肽酶与死亡率增加有关。在儿科心脏手术中，死亡率很低，现有的临床研究通常无法检测死亡率的差异。 发表在《Anesth Analg》的该项研究，旨在评估抗纤维蛋白溶解药物的有效性和安全性，以及不同给药方案在体外循环儿科心脏手术中的有效性。 搜索MEDLINE、EMBASE、PubMed和CENTRAL数据库确定相关研究，研究人员对1980年至2019年发表的随机对照研究进行了系统评价和荟萃分析。所有调查年龄小于18岁且无潜在血液系统疾病患者的研究都包括在内。 主要结局指标是术后出血；次要终点指标包括血液制品输注、死亡率和安全性（血栓、过敏反应、肾或神经功能障碍以及癫痫发作）。 比较不同给药方案。对研究进行双重评估，对结果进行描述性报告，并在适当的情况下使用Review Manager 5（REVMAN 5）软件（the Cochrane Collaboration）进行定量报告。 纳入了209篇文章中的30篇，评估了以下药物与对照的对比：抑肽酶n=14，氨甲环酸（TXA）n=12，ε-氨基己酸（EACA）n=4。每个干预组的参与者人数从11人到100人不等（中位25人；四分位差[IQR]为20.5人），年龄跨度大（平均，13天至5.8岁），体重范围大（平均，3.1-26.3kg）。方法学质量从低到中等。 与对照组相比，所有药物均减少了24小时平均失血量：抑肽酶减少了6.0 mL/kg（95%CI，-9.1～-3.0；P=0.0001），TXA减少了9.0 mL/kg（95%CI，-11.3～-6.8；P＜0.00001），EACA减少了10.5 mL/kg（95%CI，-21.1～0.0；P=0.05）。TXA的异质性较低（I2=29%；P=0.19），抑肽酶的异质性中等（I2=41%；P=0.11），EACA的异质性高（I2=95%；P＜0.00001）。所有药物还减少了24小时血液制品输注。 TXA和抑肽酶均无明显的剂量反应效应。研究检测死亡率、血栓形成、过敏反应以及肾或神经功能障碍方面显著差异的效力不足。 现有数据显示所有3种抗纤维蛋白溶解药物的疗效。因此，应使用具有最有安全性的药剂。由于缺乏足够的数据，有必要进行大规模的比较研究，来评估儿科中的相对安全性和合适的给药方案。 考虑到儿科药代动力学数据稀少且在成人中存在差异，研究中的剂量差异引人注目。抑肽酶数据表明，可能需要更高的儿科剂量，如140000 KIU/kg。这在一定程度上可能是由于儿童侧支循环中的体外容量相对较高。在两项比较明显较低累积剂量（10000–40000 KIU/kg）的研究没有显示出剂量依赖性效应。相反，高剂量方案的结果各不相同，可能仅对高危儿童有效。上述研究对所有抑肽酶给药方案的荟萃分析未能显示出剂量效应的明确证据。 婴儿EACA的给药评估显示，在整个CPB期间，维持输注的累积剂量更高（500 mg/kg），疗效最大，这得到了该年龄组药代动力学数据的支持。然而，需要考虑的是，对于新生儿，药代动力学研究显示最低有效浓度较低，EACA清除率降低，这表明可能只需要儿童和成人所用负荷和输注剂量的一半，这与新生儿纤溶系统的不成熟相一致。 TXA的成人药代动力学模型和由此产生的荟萃分析，均不支持临床实践中使用的宽剂量范围。在上述荟萃分析中，只有2项儿科研究比较了不同的TXA给药方案。Chauhan等人比较了4种给药方案，证明了3次总剂量为30mg/kg的给药方案的出血减少最高。Couturier等人研究显示，在24 mg/kg vs 30 mg/kg的类似累积剂量下，推注与连续给药在出血或血液制品使用方面没有差异。上述荟萃分析研究结果并不支持较高剂量vs较低剂量或连续给药vs推注给药（bolus dosing）的优越性。 TXA的儿科药代动力学数据表明，体重、年龄和CPB具有显著影响。对既往报道的给药方案进行的模拟显示，那些具有最高剂量的方案能够在整个手术过程中保持有效浓度，而对于那些具有最低剂量的方案，有效浓度仅部分保持。所有这些给药方案导致在整个手术过程中给定儿童的浓度范围很大，变化幅度为2～5倍，峰值浓度高。因此，有人建议降低剂量给药方案，并进一步对不同年龄组的儿童进行TXA剂量的个体化，这与上述荟萃分析结果一致，即不支持用更高剂量以更大程度减少失血。 鉴于使用赖氨酸类似物观察到的剂量依赖性副作用，如临床癫痫发作，这一主张意义特别重要。在接受更高剂量TXA的患者中观察到癫痫发作的发生率更高。在上述荟萃分析研究中，只有1项研究专门报告了临床癫痫发作，接受EACA的组和对照组之间没有差异。 2008年，出于对成人安全性的担忧，抑肽酶的获批该失群适应证被暂时撤回，经独立审查后于2012年恢复。然而，恢复后的获益尚不清楚。英国一项针对心脏麻醉师和外科医生的调查显示，大约1/3的人报告称，在没有抑肽酶的情况下，血液制品的使用量增加，胸部重新开放，这一观点得到了回顾性分析的支持。 儿科安全性数据主要来自队列研究。一些报道称，与TXA或EACA相比，抑肽酶治疗后术后肾功能障碍的几率更高；然而，当考虑到既往存在的风险因素时，这可能会被否定。大多数研究表明，两组之间在术后肾脏或神经损伤、透析、血栓栓塞和院内死亡率方面没有差异。纳入至上述评价中的研究发现，任何药物与对照组之间显著差异的效力不足。 很少有研究直接比较不同的抗纤维蛋白溶解药物，结论因剂量/终点指标的变化而变得复杂。以摩尔计，TXA抑制纤维蛋白溶解的效力是EACA的10倍。1项新生儿研究报告称，从抑肽酶转为EACA后，术后失血量更高。3项儿科心脏外科随机对照研究表明，在减少出血和血液制品使用方面，这3种药物的疗效可能相当。抑肽酶可能的疗效和潜在的抗炎作用是将其重新引入临床实践的部分理由。然而，由于能减少纤溶酶的产生，赖氨酸类似物也被认为有抗炎作用。抑肽酶仍存在一些安全性问题，特别是肾损伤和再次暴露后超敏反应的风险。一些人建议在高危情况下使用抑肽酶，如再次手术。Koster和Schirmer认为，未来的研究应参考国际数据库，以尽早发现可能的药物不良反应，并验证来自随机对照研究的结果。 需要对药代动力学和药效学进行进一步研究，以提高人们对接受体外循环心脏手术的儿童年龄特异性最低有效药物浓度和最佳给药方案的了解。 （选题审校：门鹏 编辑：常路） （本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。） 参考资料： Anesth Analg. 2022 May 1;134(5):987-1001. Antifibrinolytic Drugs for the Prevention of Bleeding in Pediatric Cardiac Surgery on Cardiopulmonary Bypass: A Systematic Review and Meta-analysis https://pubmed.ncbi.nlm./34633994/ |
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