髋、膝关节置换术抗纤溶药序贯抗凝血药平衡

髋、膝关节置换术（total hip arthroplasty, THA; total knee arthroplasty, TKA）常伴随大量失血及高输血率，文献报道THA、TKA 围手术期总失血量多在1000 ml 以上，输血率为30%~60%[1]。大量失血会增加手术风险，输血也会增加免疫反应、疾病传播的风险，同时加重患者的经济负担[2]。氨甲环酸（trane xamic acid, TXA）是一种纤溶酶抑制剂，可有效减少THA、TKA围手术期的失血量、降低输血率，已被大多数研究及骨科医师所肯定。但TXA不同使用方案的效果存在明显差异，给临床工作中安全合理地应用TXA造成困难。THA、TKA患者是静脉血栓栓塞症（venous thrombo embolism, VTE）的高发人群，应用抗凝血药物能有效降低其发生风险，但不恰当的使用可能加重术后出血。TXA的抗纤溶作用可能加重VTE 风险，因此使用TXA 后如何及时、有序地序贯使用抗凝血药预防VTE，从而达到抗纤溶和抗凝血的平衡，即在不增加深静脉血栓形成（deep venous thrombosis, DVT）的基础上最大限度减少出血、降低输血率已成为目前研究的重点。

1. TXA的作用机制

1. TXA的抗纤溶机制

TXA是赖氨酸的合成衍生物，和纤溶酶原的赖氨酸结合位点具有高亲和性，可封闭纤溶酶原的赖氨酸结合位点，使纤溶酶原失去与纤维蛋白结合的能力而导致纤溶活性受限，达到止血的作用。THA的大量出血除显性失血外，手术创伤所激活的纤溶反应使术后出现大量隐性失血，比例高达总失血量的60%；TKA大量失血的原因除手术创伤所激活的纤溶反应外，止血带引起的下肢静脉缺血、缺氧及松开止血带后的缺血再灌注损伤会导致血管内皮细胞损伤后释放纤溶酶原激活物，进一步扩大纤溶反应。TXA 能抑制纤溶活性，减少THA、TKA 失血及输血的风险，但TXA理论上可能拮抗纤溶活性，增加术后VTE风险。

1.2 TXA的药代动力学

Andersson 等首先发现静脉TXA的半衰期约为3 h。Eriksson 等指出TXA通过肾小球的滤过作用进行排泄，肾脏功能严重受损者TXA的排泄功能降低，会延长其半衰期。Ahlberg 等于TKA静脉给予TXA后发现其能迅速到达关节液及滑膜中且浓度与血浆浓度基本一致，而在关节液中的半衰期也约为3 h，奠定了全身及局部使用TXA的理论基础。

1.3 TXA的禁忌证及不良反应

目前尚无文献明确指出TXA于外科应用时的禁忌证及不良反应，但下列情况需谨慎：① TXA过敏；② 有血栓形成倾向，如房颤、支架植入术后及安置心脏起搏器；③ 既往有DVT 发生史；④ 凝血功能紊乱；⑤ 肾盂或输尿管实质性病变或严重肾功能不全。

2. TXA在THA、TKA中的使用方案

2.1 TXA在THA中的使用方案

2.1.1 静脉TXA 在THA 中的使用方案：静脉滴注是TXA在THA中最主要的使用方法，绝大多数研究及相关meta 分析均肯定了静脉TXA在THA中的有效性及安全性。给药方式主要分为单次给药及多次重复给药。单次给药多在术前，使用剂量主要包括10 mg/kg、15 mg/kg、20mg/kg 及1 g。除单次给药外，其他主要方式为术后3 h重复给药，剂量为10 mg/kg。目前尚无研究对比不同剂量静脉TXA的效果，但根据华西医院TXA临床试验的数据显示，于手术切皮前5 min完成使用单次15 mg/kg或20 mg/kg TXA的效果明显优于10 mg/kg，而20 mg/kg的效果可能更好。术后3 h重复给药也明显优于单次给药。

2.1.2 局部TXA 在THA 中的使用方案：与静脉TXA相比，局部TXA的优势在于能够使局部浓度更高且减少全身吸收，副作用更低。局部应用TXA的总剂量在2~3g，通常于关闭切口前使用。Sattar 等认为总量2 g TXA可以有效减少输血率，且不增加DVT风险。而Yue 等认为总量为3g/150 ml 的TXA 于手术中及关闭切口前分别使用（50ml 用于磨臼时，50 ml 用于扩髓时，50 ml 用于关闭切口前）可使输血率从22.4%降至5.7%。

2.2 TXA在TKA中的使用方案

2.2.1 静脉TXA在TKA中的使用方案：静脉滴注是TXA在TKA中最主要的使用方法，剂量为10~20mg/kg。更多的研究支持多时点的重复给药方式，给药时点主要为手术开始前、松止血带前及术后3 h，手术开始前给予10 mg/kg 或15 mg/kg TXA并于3 h 后重复给药的方法可有效减少输血率达50%~80%，不增加DVT 风险。目前，由华西医院联合全国26 家医院正在进行的多中心大样本的TXA 的临床试验的数据显示15 mg/kg TXA的效果均明显优于10 mg/kg，而DVT的发生率无差异。

2.2.2 局部TXA在TKA中的使用方案：目前，在TKA局部使用TXA的研究中，TXA的使用方法均为关闭切口前、后的单次关节腔灌注。局部TXA的使用剂量为0.25~3 g，局部使用浓度在10~100 mg/ml。虽然目前研究均认为局部TXA在TKA中安全有效，但有meta 分析指出局部TXA 总剂量＜2 g或局部TXA浓度＜20 mg/ml仅能减少输血率，并不能减少总出血量，且Baric 等的研究认为局部TXA的最低有效浓度在10~20 mg/ml，因此低剂量（TXA＜2 g）和低浓度（TXA＜20mg/ml）是否确切有效仍存在疑问，而在合理范围内高剂量（TXA≥2 g）和高浓度（TXA≥20mg/ml）的局部TXA是目前的基本共识。

2.2.3 静脉联合局部TXA 在TKA中的使用方案：Huang等报道了静脉联合局部使用TXA的新方法，具体方法为松止血带前静脉给予1.5 g TXA，并于关闭切口前给与局部注射1.5 g TXA，认为此方法不仅能有效减少围术期输血率，同时能减轻术后关节肿胀疼痛，利于康复锻炼。而Ma等的研究进一步证实在双侧TKA中静脉联合局部使用TXA 的效果优于单纯静脉使用。

3. THA、TKA中使用TXA后抗纤溶和抗凝血的新平衡

THA、TKA中使用TXA抗纤溶与序贯使用抗凝药物预防DVT是一个矛盾。TXA止血的效果与使用剂量、次数有重要关系，使用剂量越大、次数越多，效果越好，但随着剂量或次数的增加，DVT的发生风险可能也将增加。抗凝血药物的使用同样需要评价有效性和安全性，理论上越接近手术给药，使用持续时间越长，患者发生DVT的风险越低，但发生出血并发症的危险越高。因此在使用TXA后需选择止血和抗凝血的平衡点，以保证TXA发挥最大止血效果的同时不增加DVT的风险。

《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》推荐常规使用抗凝血药物的起始时间在术后12 h。而为平衡止血和抗凝血的矛盾，使用TXA后可能需要提前使用抗凝血药物。胡旭栋等提出术后6~12 h根据引流量的变化小剂量使用抗凝血药物的方法取得满意效果，可以基本平衡止血和抗凝血的矛盾，同时还指出术后抗凝血药物（口服Xa因子抑制剂或低分子肝素）的使用应在术后6 h之后、每小时引流量＜30 ml时首次进行，最迟不超过12 h，之后每隔24 h 使用。关闭切口前按15 mg/kg 静脉使用TXA较不使用的总失血量下降18.1%以上，而使用抗凝血药物的时间由术后8.30 h 提前至6.88 h；将TXA剂量提高至20 mg/kg时，减少总失血量22.9%，而抗凝血开始时间则提至术后6.48 h。静脉重复用药减少失血量的有效率明显优于静脉单次用药，同时抗凝血药物使用的起始时间较TXA单次使用时更加提前，说明在抗纤溶药物的保护下提前应用抗凝血药并不增加出血，同时预防VTE的效果更好。

根据关节置换术后使用抗凝血药物预防VTE的指南，THA及TKA中抗凝血药物的使用时长需分别持续至术后5 周及术后2 周，因此在使用后期不仅要注意抗凝血的有效性，同时应注意观察安全性，当患者出现出血事件及凝血功能异常时，应综合考虑是否停止使用抗凝血药物。近3 年来，此方法（术后6~12 h 根据引流量变化小剂量使用抗凝血药物）在华西医院骨科超过5300 例THA、TKA患者中应用并取得了良好的临床效果：THA 输血率为6%，术后DVT的发生率仅为1%左右；TKA输血率为2%~4%，术后DVT的发生率仅为2.5%左右，均未见症状性肺栓塞发生。输血率及DVT 的发生率均优于同期文献，足以证明根据引流量变化决定抗凝血药物使用时间的方法可基本平衡抗纤溶和抗凝血的矛盾，有良好的临床使用价值。

综述

TXA是安全有效的抗纤溶药，在体内经肾脏代谢，其半衰期为3h，严重肾脏损害的患者应谨慎使用。目前，TXA 于THA、TKA中的应用尚无严重副作用的报道，其安全有效性已基本形成共识。现根据文献报道及华西医院骨科的经验，将TXA及术后抗凝血药使用方法总结如下，以指导临床：目前静脉TXA仍是最好的使用方式，THA 中术前单次15 mg/kg 或20 mg/kg TXA效果较好，推荐使用，并根据情况可于3 h 后重复使用1次；TKA中松止血带前15 mg/kg或15 mg/kg联合3 h后重复使用效果较好，推荐使用。局部TXA推荐合理范围内（最大剂量＜3g）的大剂量（总剂量＞2g）和高浓度（浓度＞20 mg/ml）使用。THA、TKA中应用TXA后的抗凝血药的使用可采用根据引流量变化的方法：即手术结束6 h 后引流量少于30 ml/h时首次进行，最迟不超过12h，以后每隔24h使用。在后期注意观察安全性，当患者出现出血事件及凝血功能异常时，应综合考虑是否停止抗凝药物。