【指南共识】重磅：欧洲围术期静脉血栓栓塞预防指南——阿司匹林

fjgsd 2018-01-25

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在大多数手术术后，有效的抗凝被认为是VTE预防的主要措施。然而抗凝药物的应用可能会出现并发症。术后的快速康复可以降低术后VTE的风险。目前，一些外科医生建议应用阿司匹林代替抗凝药物预防外科手术术后VTE的发生，尤其是在骨科手术术后，主要包括膝关节和髋关节置换手术。本章节的目的是分析现有关于应用阿司匹林预防VTE的研究，阐述临床上应用阿司匹林的相关理论基础。

阿司匹林预防VTE的有效性

阿司匹林是由Hoffman在1897年首次合成，之后花费约50年的时间去验证其抗血栓形成的特性。如今阿司匹林被广泛应用于预防动脉血栓形成不良事件的发生，主要包括脑卒中以及心肌梗死。对于血管疾病的患者阿司匹林是预防VTE的重要治疗方式之一。阿司匹林其他优势还包括：价格低廉，不需要监测，没有蓄积作用可应用于肾功能不全的患者。

然而一些机制或许可以解释阿司匹林对静脉的影响。Sevittin在一篇发表于1970年的研究中发现血小板释放的物质可以激发凝血过程，同时说明了血小板对VTE的影响，也进一步表明阿司匹林在预防VTE方面的作用。此后，特别是近两年，研究者发现了众多假说。Becattini和Agnelli以及 Undas和他的团队回顾研究了大量的阿司匹林的作用机制，试图解释其对VTE的预防有效的原因。

阿司匹林抗血小板作用的主要机制：可使环氧化酶(cyclo-oxygenase，COX)丝氨酸位点乙酰化从而阻断催化位点与底物的结合，导致COX-1永久失活，血小板生成血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）受到抑制。后者是血小板聚集的强诱导剂，导致血小板致密颗粒分泌受损，进而抑制血小板聚集。大剂量的阿司匹林可以抑制COX-2活性，导致前列环素生成减少，潜在地可致血栓前状态。

研究同时提及了另一个重要作用机制。阿司匹林能够干扰凝血酶合成。它可能通过影响单核细胞/巨噬细胞的组织因子表达，导致凝血酶原酶合成减少，凝血因子Ⅴ的激活受抑制，凝血酶的生成减少；阿司匹林也可通过乙酰化凝血酶原和/或血小板膜成分减少凝血酶的生成。

染色体（主要是DNA）结构称作嗜中性粒细胞胞外杀菌网络（neutrophil extracellular traps，NETs），是由中性粒细胞释放的。它们能够增加中性粒细胞的细菌杀伤力以及炎性反应。除了其他一些特性外，NETs还可以作为血栓形成的支架，并与VTE相关联。活化的血小板诱导中性粒细胞以NETs的形式释放其核物质。Lapponi等人最近发现，阿司匹林的治疗可以阻止NETs的形成。如此看来，阿司匹林可以间接预防NETs相关的血栓。Bulunt等人发现冠脉疾病患者每日口服阿司匹林每日100mg持续8周可以减少内皮和血小板衍生微粒。Wang等研究了大鼠肺栓塞模型中细胞外信号调节蛋白的作用。研究表明阿司匹林可减轻肺损伤，同时减轻炎症和充血，改善预后。

小剂量的阿司匹林也可以改变纤维蛋白纤维的大小，从而形成更厚的纤维和更大的网状孔隙，增加血栓的通透性，与直接口服抗凝药物所观察到的相同。阿司匹林可能会降低纤维蛋白原的乙酰化作用，并诱导血栓溶解，尽管这在所有的临床研究中还没有得到证实。阿司匹林还能抑制凝血因子XIII 的激活，这可能导致纤维蛋白凝块的稳定性降低。

阿司匹林在骨科手术中可以有效预防DVT和肺栓塞吗？

第九届美国胸科医师学会(ACCP)2012年指南建议，接受THA或TKA的患者，使用阿司匹林至少10至14天(Grade 1B)。在进行HFS的患者中，阿司匹林也被推荐至少应用10至14天(Grade 1B)。这些推荐主要是基于肺栓塞预防（PEP）临床试验，该试验包含17444例HFS和髋关节置换术后患者。患者每日服用160mg阿司匹林，共服用35天与安慰剂组进行比较，有症状的深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）的相对风险降低了28%。致命的肺栓塞发生率没有下降。在出血方面两组没有明显差异。

除了THA、TKA或HFS之外，还没有关于验证阿司匹林有效性的相关研究数据。在其他骨科手术术后DVT和肺栓塞的风险可能被认为低于THA,TKA和HFS，阿司匹林在这些手术病例中被认为是有效的。癌症患者(股骨、骨盆、脊柱外科手术)的治疗过程仍被认为具有很高的血栓风险。

近日，Wilson等人对13项研究进行了系统性回顾，其中一些研究已于2012年至2015年发表。他们发现，没有足够的证据表明，在TKA或THA中预防DVT方面阿司匹林与低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、华法林以及达比加群酯相比更加有效或无效。与阿司匹林相比，TKA患者使用利伐沙班可以降低无症状的DVT的发生率，但没有足够证据证明对有症状的DVT发生率的影响。有证据表明，与阿司匹林相比，在THA和TKA使用达比加群酯以及在TKA中使用利伐沙班出现伤口并发症的发生率增加。同时一些研究强调了对出血并发症以及阿司匹林疗效性的担忧。研究的结论认为：阿司匹林是THA和TKA手术术后血栓预防方面合适的可供选择的药物。

一项研究将170例膝关节镜检查患者随机分为两组:阿司匹林组和安慰剂组。在整个研究人群中没有发现VTE的病例。不推荐低风险人群进行关节镜手术应用阿司匹林。

在骨科手术中，阿司匹林是否与其他药物或非药物方法一样对预防DVT和肺栓塞有效？

在2012年的ACCP指南中提到，与阿司匹林相比，接受 THA和TKA的患者更推荐使用LMWH（Grade 2C）。与阿司匹林相比，接受HFS的患者更推荐使用LMWH（Grade 2C）。以上是基于两项低质量的试验研究，纳入了469名患者，结果显示：阿司匹林组有症状的DVT发生的风险增加(RR 1.87; 95% CI 1.3-2.7)，而没有评估肺栓塞的发生率，没有死亡和出血的病例。

自2012年，已经发表有3篇系统评价。Drescher等人纳入了8项前瞻性RCT试验，共1408名患者。所有的研究都已经在2012年之前发表。他们发现应用阿司匹林与抗凝药相比，DVT发生率没有明显差异。对于髋部骨折修复术的患者，使用阿司匹林的患者术后出血风险低于抗凝药组。由于肺栓塞的发生率很低，无法可靠地进行评估。与抗凝药相比，在髋部骨折修复术后，应用阿司匹林发生DVT的风险更高，尽管其出血的发生率较低。在下肢关节置换术术后，阿司匹林同样有效，且出血的风险较低。

Sahebally等人纳入了1项Meta分析，5项前瞻性RCT试验和1项前瞻性研究，共9599名患者（近期的研究有两项）。虽然结果是有争议的，但是在VTE的预防方面，阿司匹林被认为和LMWH同样有效，并可能减少出血。

Lieberman等人收集了21项研究，包含34764名患者。预防性治疗措施包括应用LMWH(13590例)、口服凝血因子Ⅹa抑制剂(6609例)、口服凝血酶抑制剂(5965例)、凝血因子Ⅹa/Ⅱa抑制剂(3444例)、阿司匹林(2427例)、华法林(489例)、压迫装置(199例)以及安慰剂(2041例)。评估所有纳入的研究，肺栓塞的发生率为0.21%，并发生于这些研究跨度17年的时间里。作者建议没有预防性治疗也可以明显降低肺栓塞发生的风险。

最近的研究

山间关节置换中心编写委员会纳入了696个择期THA或TKA手术的患者，将阿司匹林与华法林或LMWH进行比较。研究发现大出血、少量出血或死亡的发生率没有显著差异。Anderson等人纳入了778个择期THA的患者病例，并将阿司匹林与LMWH进行比较，在阿司匹林组临床相关出血事件的发生率低。Jiang等人纳入了120择期TKA患者病例，将阿司匹林联合术后应用机械措施（60例）与LMWH和利伐沙班联合术后应用机械措施（60例）进行比较。应用阿司匹林的患者失血指数显著降低，两组均未发现接受输血的病例。

除了THA、TKA或HFS之外的骨科手术，没有关于应用阿司匹林预防VTE后并发症发生风险的相关研究数据。目前，也还没有关于阿司匹林和直接抗凝剂相比，其有效性的相关数据。

在骨科手术中，应用阿司匹林预防深静脉血栓和肺栓塞的指征是什么？

自2012年以来，ACCP指南建议在THA、TKA和HFS术后，建议使用阿司匹林预防DVT和肺栓塞（Grade 1B）。然而，在一些研究中DVT风险的增加引起了担忧。虽然目前没有关于这方面的相关数据，但是对一些有高DVT发生风险的患者不使用阿司匹林预防是有好处的。

对于高出血风险的患者，ACCP建议不采取预防措施或使用间歇充气加压（intermittent pneumatic compression，IPC）设备，而不是药物预防（Grade 2C）。但是目前没有更多相关数据。

尽管目前还没有可利用的前瞻性对照研究试验数据，而有前瞻性队列研究发现在THA和TKA术后采取术后快速康复可能可以降低DVT的风险，与所使用的DVT预防措施类型无关。

Husted等人分析了2004年至2008年期间1977名连续未经选择的患者，这些患者在进行THA、TKA或双侧同时行TKA手术术后应用标准化快速康复治疗，术后6-8小时开始使用LWMH预防DVT直至出院。在30天和90天内所有再入院以及死亡病例均使用国家卫生登记进行分析，重点关注于临床DVT（由超声和D-二聚体升高确诊）、肺栓塞或猝死。结果示：3名（0.15%）患者死亡与凝血相关，11名患者发生DVT（0.56%），6名患者发生肺栓塞（0.30%）。在研究期间的最后2年（共854名患者），术后4小时内患者开始活动且DVT预防治疗的持续时间较短（1至4天），死亡率为0%，在TKA、THA及两侧同时行TKA手术术后DVT发生率分别为0.60%、0.51%、 0%。肺栓塞发生率分别为0.30%、 0%、 0%。这些数据表明，在早期活动、短期住院以及短时间DVT预防的标准化快速康复治疗中，THA和TKA术后发生DVT和致死性或非致死性肺栓塞的风险很低。

Jørgensen等人进行前瞻性研究，随访了4924名进行单侧THA和TKA的未经选择的患者。在住院时长小于或等于5天的患者住院期间进行DVT预防，方法包括应用LMWH或凝血因子Xa抑制剂。在90天的随访中，症状性血栓栓塞事件的发生率为0.84%， VTE的发生率为0.41%：5例（0.11%）肺栓塞和14例（0.30%）DVT。有4名患者的死亡与手术相关，其中1例(0.02%)由于肺栓塞，6例（0.13%）出院后死亡原因不详。数据表明，在THA和TKA术后进行快速康复治疗且住院时长小于或等于5天的患者，血栓栓塞的发生率较低。

专家小组认为THA和TKA术后采取快速康复治疗降低有症状的DVT风险，且降低出血风险，可能可以弥补使用阿司匹林预防后DVT发生率高于应用其他药物的缺点。该小组建议THA和TKA术后可以常规使用阿司匹林预防联合快速康复治疗。

对于接受大型骨科手术的患者，ACCP推荐联合使用IPC设备和抗血栓药物（Grade 2C）。这是基于5项试验研究包括2400名患者在内的分析得出的，结果表明使用IPC设备后DVT的发生率降低了70%。Westrich等人进行了一项前瞻性随机试验，纳入275名在硬膜外麻醉（spinal epidural anaesthesia ，SEA）下行单侧TKA的患者，将IPC设备联合依诺肝素与IPC设备联合阿司匹林组进行比较。所有的患者在术后3-5天行超声检查，并在术后4-6周随访做第二次超声检查。依诺肝素组和阿司匹林组DVT的发生率分别为14.1%和17.8%，没有显著差异。当联合使用IPC设备并行SEA时，TKA术后预防DVT方面使用依诺肝素并不优于阿司匹林。

在骨科手术中预防深静脉血栓和肺栓塞，阿司匹林的剂量和应用持续时间应该是什么？

在目前的文献中有许多不同的方案。剂量（每日75-1000mg）和治疗持续时间（从2天到6周）的范围是相当大的。通常没有提供选择标准。而有减少剂量和治疗持续时间的趋势。目前关于阿司匹林的使用剂量和持续时间还未明确。

在非骨科手术中阿司匹林的有效性及安全性

对于非骨科、非创伤手术阿司匹林的有效性及安全性的数据可以追溯到20世纪80年代。这项研究是由抗血小板试验者协作组在1994年发表的Meta分析提及。调查者使用阿司匹林的剂量是每日1000mg至1500mg，其中一部分也联合使用潘生丁。治疗持续时间是1-2周。DVT的诊断是放射性标记的纤维蛋白原吸收扫描或静脉造影。

阿司匹林组178/1434（19.4%）和对照组（开放或安慰剂）369/1459（27.1%）发生了客观证实的DVT。在使用系统筛查DVT的研究中评估肺栓塞发现：阿司匹林组16/3408（0.5%）对照组58/3419（1.7%）发生了肺栓塞，这意味着减少了71%的几率，且差异有统计学意义。抗血小板试验者协作组评估了包括普外科和骨科手术临床试验中出血的发生率。在抗血小板组输血比例增加（抗血小板治疗：0.7%，没有抗血小板治疗：0.4%），其他并发症，如血肿或因血肿引起的伤口感染在阿司匹林组发生率增加（7.8%VS5.6% P=0.003）。

Vinazzer等人进行了一项随机、双盲试验，在行择期普外科手术的1210名患者中对阿司匹林组和普通肝素组进行比较，阿司匹林剂量为500mg，普通肝素剂量为5000IU，一日两次。主要结局指标DVT的诊断标准是基于多普勒超声，DVT（3.9% VS 2.4%）和肺栓塞（两组均0.3%）的发生在两组没有显著差异，出血风险也没有显著差异（每组均0.7%）。

从目前可用的数据，可以得出这样的结论：在普外科手术中使用阿司匹林可以降低DVT和肺栓塞的风险，但是研究总样本量较少（所有试验中总数少于4000），且近些年来这个研究缺乏高标准质量控制。

阿司匹林适用于围手术期静脉血栓栓塞的预防吗？

仍有部分学者不建议阿司匹林用于VTE的预防。阿司匹林与LMWH以及新型直接抗凝药相比效能更低，但其出血的风险也较低。此外，手术患者发生VTE的风险持续下降，其获益：风险比和治疗时间也会变化。还需要更多关注出血的风险。阿司匹林联合术后加强康复治疗被推荐应用于中度风险骨科手术、择期高风险的THA或TKA手术以及有高出血风险的髋部骨折患者中。当阿司匹林是预防VTE的唯一用药时，应联合使用IPC设备。然而，目前的文献没有推荐合理精确的管理方案（使用剂量、持续时间和随访），与其他疾病或药物的相互作用以及病人和手术的选择。关于非骨科手术和重症监护患者的相关数据是缺乏的。