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医学领域前沿 · 8 min read
主创：Miss Ming | 审核：Mr. Cat | 出品：Spinoza Life Science >>一项由韩国团队发表在《BMC Medicine》上的基于孟德尔随机分析方法的汇总分析表明，常见的14种微量营养素（钙，铜，铁，镁，磷，硒，锌，维生素A1，维生素B6，维生素B9，维生素B12，维生素D，维生素E）与个体的整体肿瘤（overall）风险无关。 >>但在UKB和FinnGen队列的汇总分析中发现，镁和维生素B12（VB12）与特定的肿瘤具有显著相关性，它们分别与乳腺癌和结直肠癌的罹患风险呈正相关（P<0.0001）；并且这一结果通过来自其他肿瘤联盟的数据再次得到了验证。 微量营养素，是指生物体需要相对较少，但对生物机体维持正常生理功能有重要作用的一类营养物质。对人来说，主要包含维生素和矿物质两大类。既往的很多研究都探讨了微量营养素对包括肿瘤在内的人体健康结局的影响。例如，维生素C（VC）曾被证实能降低胃癌、肺癌、食道癌等数十种肿瘤的发生率，且VC摄入量还与乳腺癌预后风险降低相关[1]。 微量营养素的缺乏对肿瘤的影响是一个相对复杂的问题，目前还没有明确的结论。在过去十年的研究中，根据孟德尔随机化（MR）方法，发现只有少数几种维生素的摄入与特定肿瘤（乳腺癌、结直肠癌等）的风险减少有关[2-4]。孟德尔随机化（MR）作为一种遗传流行病学研究设计方法，它通过使用遗传变异作为工具变量（IV），可以探究暴露和结局之间的因果关系。 近期，来自韩国的研究团队采用MR分析方法，探索了14种微量营养素（钙，铜，铁，镁，磷，硒，锌，维生素A1，维生素B6，维生素B9，VB12，维生素D，维生素E）与肿瘤之间的因果关系，并将研究结局发表于《BMC Medicine》。研究共进行了672次MR测试（14种微量营养素×48种肿瘤结局），结果发现微量营养素水平与总体（overall）的肿瘤风险无关，但其中的镁和VB12水平分别与罹患乳腺癌和结直肠癌风险增加相关。[5]（图1） 
图1 文章及研究结局发表于《BMC Medicine》 DOI: 10.1186/s12916-023-03018-y研究纳入90多万欧洲参与者的基因数据，将与微量营养素水平相关的单核苷酸多态性（SNP）作为IV，通过加权中位数、MR-Egger（解决MR研究中可能存在的水平遗传偏倚问题）和MR-PRESSO（检测和纠正MR研究中可能存在的遗传变异异常）等方式，对：①来自UK Biobank（UKB）和FinnGen队列的22种肿瘤结局（总体肿瘤和21种特定部位的肿瘤，如乳腺癌、结直肠癌、肺癌和前列腺癌）、②来自其他肿瘤联盟（乳腺癌协会联盟（BCAC）、结直肠癌遗传学和流行病学联盟 (GECCO)、国际肺癌联盟 (TRICL-ILCCO) 等）的6种主要肿瘤结局和20种肿瘤亚组结局，共48种肿瘤结局的因果关系进行了评估。 1. UKB和FinnGen队列的肿瘤结局分析 在UKB和FinnGen队列的汇总分析中，包含共308个关联（14个暴露因素×22种肿瘤结局），其中18个关联（暴露－结局对）在统计学上具有显著性，8个关联显示高微量营养素水平与肿瘤风险降低相关，另外8个关联显示高微量营养素水平与肿瘤风险增加相关（图2）。然而，进行Bonferroni校正后，这些关联并未显示出统计学显著性（P＞0.0036）。换句话说，即所测14种微量营养素与总体肿瘤风险无关。 图2 微量营养素与肿瘤MR结局（来自UKB和FinnGen队列）（Bonferroni校正后暴露次数显著性阈值，统计显著性水平设定为P<0.05，并使用Bonferroni校正进行多重检验，P＜0.0036（0.05/14）：在14个可用的暴露因素中，至少有一个与结局变量之间存在显著关联；P＜0.00016（0.05/22）：表示在14个可用的暴露因素和22个暴露－结局对中，至少有一个具体的暴露－结局对之间存在显著关联。）但其中有两个关联（镁-乳腺癌、VB12-结直肠癌）校正后具有显著性（P <0.00016）（图2）。- 镁水平与乳腺癌风险增加呈正相关（OR=1.281，95％CI：1.151-1.426，P<0.0001）
- VB12水平与结直肠癌风险增加显著相关（OR=1.22，95％CI：1.107-1.365，P<0.0001）
这两个关联分别有6个和7个IV，其异质性较低（P>0.1）。MR-Egger测试和MR-PRESSO测试未发现任何共遗传现象（两个或多个基因位点在染色体上的物理距离较近，导致它们在遗传过程中往往以一种特定的方式一起遗传给后代），并且未检测到异常SNP。在加权中位数分析中这两个关联也具有统计学显著性，这表明即使部分（<50％）IV存在水平共遗传现象，与特定肿瘤的关联仍然显著。总的来看，14种所测微量营养素与总体的肿瘤风险不相关，但某些微量营养素（镁、VB12）与特定的肿瘤（乳腺癌、结直肠癌）风险增加呈现显著的正相关。为了提高试验准确性，研究人员在来自其他肿瘤联盟的6种主要肿瘤结局中也进行了MR分析。在84个关联中（14个暴露×6个肿瘤结局），10个具有统计显著性。其中镁和VB12与对应的肿瘤也表现出显著性（图3）：（统计显著性水平设定为P<0.05）- 镁水平增加患乳腺癌的风险（OR =1.235，95% CI：1.14-1.338，P<0.0001）
- VB12水平增加患结直肠癌的风险（OR=1.115，95% CI：1.016-1.223，P=0.0213）
以上发现在另外来自肿瘤联盟的20种肿瘤亚组结局分析中也得到了再次验证。
图3 肿瘤联盟研究中微量营养素水平与肿瘤结局之间存在统计学上的显著关联
这项研究通过MR方法，从遗传学层面对微量营养素与肿瘤之间的相关性进行评估，虽然发现所测14种微量营养素与总体肿瘤风险无关，但发现镁水平与乳腺癌风险增加相关，VB12水平与患结直肠癌风险增加。这两个关联在UKB和FinnGen联合队列以及肿瘤联盟队列中都具有统计学显著性，且没有发现共遗传现象或异常SNP。镁在人体中发挥着重要作用，除维持心率、血压、胆固醇生成和血糖水平外，还控制和促进许多基本功能，如控制酶活、促进呼吸作用。机体缺乏镁元素，一般会有肌肉抽筋，高血压，失眠和骨质疏松等症状[6]。镁可能通过抑制炎症、调节细胞增殖和凋亡、维持基因稳定性等机制来影响肿瘤病变进展。至于VB12，可能通过参与DNA合成和维持神经系统健康来影响肿瘤的发生和发展。人体缺乏VB12可致思考能力下降、抑郁、易怒、肌肉功能减退，贫血、心脏功能及生育能力减退等。[7]目前，我们可以暂时认为镁和VB12可能对肿瘤风险产生影响，但仍需更多研究来明确这一关系，并考虑个体差异和其他相关因素。其他微量营养素与肿瘤风险的关联也需要进一步研究确认。>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>
[1] Chen Z, Huang Y, Cao D, et al. Vitamin C Intake and Cancers: An Umbrella Review. Front Nutr. 2022;8:812394. Published 2022 Jan 20. doi:10.3389/fnut.2021.812394[2] Fu Y, Xu F, Jiang L, et al. Circulating vitamin C concentration and risk of cancers: a Mendelian randomization study. BMC Med. 2021;19(1):171. Published 2021 Jul 30. doi:10.1186/s12916-021-02041-1[3] Papadimitriou N, Dimou N, Gill D, et al. Genetically predicted circulating concentrations of micronutrients and risk of breast cancer: A Mendelian randomization study. Int J Cancer. 2021;148(3):646-653. doi:10.1002/ijc.33246[4] Tsilidis KK, Papadimitriou N, Dimou N, et al. Genetically predicted circulating concentrations of micronutrients and risk of colorectal cancer among individuals of European descent: a Mendelian randomization study [published correction appears in Am J Clin Nutr. 2021 Jun 1;113(6):1715]. Am J Clin Nutr. 2021;113(6):1490-1502. doi:10.1093/ajcn/nqab003[5] Kim JY, Song M, Kim MS, et al. An atlas of associations between 14 micronutrients and 22 cancer outcomes: Mendelian randomization analyses. BMC Med. 2023;21(1):316. Published 2023 Aug 21. doi:10.1186/s12916-023-03018-y[6] Ismail AAA, Ismail Y, Ismail AA. Chronic magnesium deficiency and human disease; time for reappraisal? QJM. 2018;111(11):759-763. doi:10.1093/qjmed/hcx186[7] Oh R, Brown DL. Vitamin B12 deficiency. Am Fam Physician. 2003;67(5):979-986.
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