 2023年9月是一年一度的甲状腺癌宣传月。甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，尽管早期分化良好的甲状腺癌在诊断时占大多数，且生存率极好，但晚期甲状腺癌的发病率在过去几年中有所增加，且预后较差。直到最近，晚期甲状腺癌患者的治疗选择仍然有限。然而，甲状腺癌的治疗格局在过去的十年中发生了巨大的变化，目前几种新的有效的治疗方案的可用性，引起了重大进展，改善了晚期疾病的患者结局。本文总结了晚期甲状腺癌的治疗现状，并讨论了靶向治疗的最新进展，这些靶向治疗有望使晚期甲状腺癌患者取得临床获益。  甲状腺癌如何分类？ 滤泡起源的甲状腺癌包括甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、Hürthle细胞癌、低分化甲状腺癌和未分化甲状腺癌(ATC)。虽然手术和放射性碘(RAI)是dtc的标准治疗方法，但放射性碘难治性(RAIR)疾病、dtc和atc患者的预后较差，给治疗医师带来了重大挑战。甲状腺髓样癌(MTC)起源于滤泡旁细胞或C细胞，在甲状腺癌诊断中占不到5%，但在甲状腺癌死亡人群中占约13% 。出现区域淋巴结转移和(或)远处转移的MTC患者不太可能被治愈。
晚期甲状腺癌的定义 晚期甲状腺癌是一个用来描述侵袭性肿瘤的术语。然而，不同专科之间存在显著差异。外科医师将不可切除的肿瘤称为晚期甲状腺癌，内分泌医师将其称为RAIR肿瘤，肿瘤科医师将有远处转移的肿瘤称为肿瘤科医师。美国头颈学会(AHNS)内分泌外科和国际甲状腺肿瘤学组(International Thyroid Oncology Group)最近发表的共识声明将晚期甲状腺癌分为4类。最后，如果肿瘤具有预示侵袭性肿瘤行为的特征，则可根据治疗医师的判断将其归类为晚期甲状腺癌(这是临床医师特权)。 晚期甲状腺癌治疗领域的当代背景 过去的5 - 10年将甲状腺癌患者的治疗带入了一个新的时代。国际上已有多个基于超声的甲状腺结节风险分层系统，目的是减少不必要的活检。目前正在探索低危甲状腺癌手术的微创替代方案，如积极监测和微创干预。晚期甲状腺癌患者现在可使用新的全身性疗法。然而，在这些进展的背景下，甲状腺癌的诊断和治疗存在差异。随着甲状腺癌新的治疗方案的出现，有必要支持以人群为基础的研究和随机临床试验，为甲状腺癌管理的循证临床实践指南提供信息，并将不同的患者人群纳入研究，以更好地了解和随后解决公平治疗甲状腺癌的现有障碍。 手术在晚期甲状腺癌中的作用 分化型甲状腺癌（DTC） 2015年美国甲状腺学会(ATA)指南根据肿瘤大小、分期和侵袭性特征制定了肿瘤手术治疗方案。该指南提供了关于手术适应证和手术范围(腺叶切除术或甲状腺全切除术)的指南。 甲状腺髓样癌（MTC） 甲状腺全切除术和中央区颈淋巴结清扫术(ⅵ区)，根据降钙素水平和超声结果清扫侧颈淋巴结(ⅱ~ⅴ区)淋巴结是散发性或遗传性mtc患者的标准治疗。当术前影像学检查显示同侧颈淋巴结阳性，而对侧颈淋巴结阴性时，血清降钙素水平≥200 pg/ ml时，应考虑行对侧颈淋巴结清扫术。 甲状腺未分化癌（ATC） 对于ATC患者，必须仔细评估手术方案，同时在风险和获益与治疗目标之间进行平衡。可切除肿瘤(ⅳa和ⅳb期)的主要目标是采用完全切除的侵袭性方法，然后进行根治性放化疗。在IVC期ATC中，必须与其他姑息疗法(如放疗和全身性治疗)仔细权衡手术的有限益处。
DTC的碘131治疗（RAIR-DTC） 甲状腺切除术后，碘131仍然是滤泡源性甲状腺癌最常用的辅助治疗，主要目标是改善疾病特异性生存期、降低复发率和改善无进展生存期(PFS)。根据2015年ATA指南，当dtc在初始治疗时未摄取碘131（如在患者具有结构明显的疾病和全身RAI扫描显示为阴性时），则提示碘131治疗没有临床获益时，被认为是RAI难治性的DTC。此外，病灶失去摄取碘131的能力通常发生在具有多处大型转移的患者中。然而，有部分患者的肿瘤尽管能够摄取碘131，但仍有转移性疾病的进展。 晚期甲状腺癌的全身治疗 甲状腺癌系统性治疗的决策是内分泌肿瘤学的一个领域，在临床实践中存在显著差异。特定的组织病理学变量在抗肿瘤治疗的时机中起作用。一般而言，仅肿瘤标志物的升高并不能决定是否开始甲状腺癌的全身性治疗。无症状的转移性RAIR-DTC和MTC患者，肿瘤小且缓慢惰性进展，适合通过连续影像学检查进行密切主动监测。 分化型甲状腺癌（DTC） 晚期甲状腺癌的初始口服抗肿瘤方案包括多激酶抑制剂(MKIs)。DECISION研究是一项3期多中心、随机、双盲临床试验，评估了索拉非尼(每日2次，每次400 mg)与安慰剂的疗效。本试验中的研究治疗持续至影像学证实的疾病进展、不可接受的毒性、不依从或撤回知情同意。索拉非尼组的PFS有显著改善，为10.8个月，而安慰剂组为5.8个月(风险比[HR]， 0.59; p < 0.05)。95% CI, 0.45 ~ 0.76)。索拉非尼组的总缓解率(ORR)为12.2%，大多数接受MKI治疗的患者(98.6%)发生了不良事件，主要为1 ~ 2级。 仑伐替尼是一种靶向血管上皮生长因子受体(vascular epithelial growth factor receptor, VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, fgf)、RET、KIT和血小板源性生长因子受体α的MKI，在晚期甲状腺癌中显示出显著的疗效。在SELECT试验中，仑伐替尼治疗组队列达到了18.3个月的PFS，而安慰剂组达到了3.6个月(风险比，0.21;95% ci, 0.21 ~ 0.21)。99% CI, 0.14 ~ 0.31)。 索拉非尼和lenvatinib都是美国食品和药物管理局(FDA)批准的疗法。考虑到耐药机制导致进程的发展,很多晚期甲状腺癌患者治疗需要最终的变化。最近,Cabozantinib获得FDA批准作为RAIR-DTC的二线治疗方案。依据的试验纳入了抗vegfr治疗后疾病进展的患者，结果显示卡博替尼组的PFS为11个月，安慰剂组为1.9个月，ORR为11%。 Selpercatinib和普拉塞替尼(pralsetinib)等高选择性RET抑制剂已被批准用于治疗转移性RET突变型MTC和RET融合阳性进展性rir - dtc。在既往接受过治疗的RET融合阳性甲状腺癌中，客观缓解率为79%，PFS为20.1个月。在这组接受普拉替尼治疗的甲状腺癌患者中，ORR为85.7%，PFS为19.4个月,45%的患者需要降低两种抗肿瘤药物的剂量，这反映了大多数不良事件的严重程度较轻(1-2级)。 RET、NTRK和ALK抑制剂等基因改变特异性抗肿瘤药物的深刻应答和毒性特征凸显了确保晚期甲状腺癌患者接受全面分子检测的重要性，包括对突变和基因重排的全面评估。此外，数项临床试验和病例报告表明，在一个疗程的靶向BRAF、MEK、RET或NTRK的基因改变特异性抑制剂治疗后，肿瘤的碘摄取可恢复，这一方法称为再分化。其优势包括在接受额外的RAI治疗后，有可能停止靶向治疗，从而控制肿瘤。
甲状腺髓样癌（MTC） 凡德他尼布(Vandetanib)是一种靶向mki的RET、VEGFR和表皮生长因子受体，它是美国fda批准的第一种mtc靶向治疗药物。在依据的临床试验中，Vandetanib治疗的患者相比安慰剂组患者的PFS改善了 （11个月和4个月）。另外，普拉替尼使ret突变型的MTC 的ORR值提升至71%，而之前接受过凡德他尼、卡博替尼或这两种tki治疗的队列的ORR为60%。正如靶向治疗的预期结果一样，在之前提到的队列中，主要缓解为部分缓解，分别为67%和58% 。RET抑制剂新辅助治疗已显示出促进甲状腺癌成功切除的前景。靶向治疗的这种新应用目前正在临床试验中进行研究。此外，selpercatinib和pralsetinib这两种RET抑制剂均在RET突变的MTC中诱导了持续应答。 甲状腺未分化癌（ATC） ATC作为一种ⅳ期高度致死性恶性肿瘤，得益于快速的综合评估、气道评估和分子检测(BRAF V600E和NGS)。对于可切除的肿瘤(ⅳ~ⅳb期)，手术切除后进行根治性放化疗是主流的治疗方案。20% ~ 50%的ATC肿瘤由BRAF V600E突变驱动，因此可以将达拉非尼和曲美替尼联合治疗用于不可切除的IVB期肿瘤的新辅助治疗，或者用于IVC期疾病的预先长期治疗。MEK抑制剂已证明对BRAF突变的ATC产生了 61%的完整应答率。靶向治疗改善了ATC患者的总生存期。RET或NTRK抑制剂可用于治疗具有各自融合驱动基因的ATC肿瘤。此外，免疫治疗(尤其是联合治疗，无论是BRAF/MEK抑制剂还是抗血管生成药)为atc患者提供了进一步的治疗途径。鉴于atc罕见且侵袭性强，建议考虑纳入正在进行的临床试验。  总结与未来展望 晚期甲状腺癌的治疗需要多学科方法来优化患者结局，并提供最新前沿的疗法。随着对甲状腺癌基因和分子基础的认识取得了重大进展，引发了晚期甲状腺癌新型靶向治疗的开发。这些进展使晚期甲状腺癌患者的治疗发生了革命性的变化，从而改善了PFS。然而,问题仍然存在：系统性治疗的最佳时机如何确定？甲状腺癌治疗的相关决策和变量信息如何确定？未来对颈部病变的再分化和新辅助治疗、免疫治疗以及其他基因改变特异性治疗的研究有望进一步推动这一领域的发展，从而实现甲状腺癌的治愈。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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