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摘要 富含血小板的血浆（PRP）富含浓缩的血小板，可以促进机体释放多种生物活性因子，具有止痛、促修复的作用，目前已应用于骨关节性疼痛、肌腱炎性疼痛、腰背痛、带状疱疹后神经痛等多种疼痛性疾病。本文综合近几年文献，就 PRP 治疗原理、PRP 分类和在疼痛科疾病中的临床应用进行综述，旨在指导疼痛科医师临床应用 PRP 治疗疼痛性疾病。 富含血小板的血浆（PRP）是通过离心自体血液获取的具有高纯度血小板的血浆制品。1954 年 Kingsley 第一次使用 PRP 这一医学术语。作为一种自体血成分，1987 年 Ferrari 等将 PRP 应用于心脏手术，避免了同种异体血液产品的输注。 PRP 目前已经广泛应用于不同医学专业，包括皮肤科、口腔科、整形美容 外科、神经科、眼科、骨科。作为一种有效的疼痛治疗手段，PRP 治疗在疼痛科中应用越来越广泛，具有广阔的应用空间和发展前景。本文就 PRP 在疼痛科疾病的治疗机制以及治疗特点进行综述，拟为疼痛科医师应用 PRP 提供参考。 Everts 等介绍 ，PRP 内含有多种细胞生长因子，可以启动凝血级联反应、促进新结缔组织的合成和血管重建，达到组织修复、减轻疼痛、恢复功能的效果；该文还介绍，与 PRP 治疗相关的生物活性因子有 ：血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子（TGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、结缔组织生长因子（CTCG）、胰岛素样生长因子（IGF）、肝细胞生长因子（HGF）、角质形成细胞生长因子（KGF）、血 管 生 成 素⁃1（Ang⁃1）、血小板 4 因子（PF4）、基质细胞衍生因子（SDF）、肿瘤坏死因子（TNF）。 Dohan 等通过基于 3 个变量（血小板、白细胞、纤维蛋白含量）将 PRP 分为 4 大类，即纯富含血小板的血浆（P⁃PRP）、富白细胞富含血小板的血浆（LR⁃PRP）、纯富血小板纤维蛋白（P⁃PRF）、富含白细胞的血小板纤维蛋白（L⁃PRF）。 其他分类包括 Delong 等提出的PAW分类法，该分类主要依据血浆中血小板浓度、是否使用外源性激活剂以及白细胞浓度。血小板的激活分为内源性激活和外源性激活两种方式。体内的胶原蛋白可作为内源性激活因子，能减缓血小板的聚集和生长因子的释放。外源性激活常采用凝血酶和氯化钙。见表 1。 表 1 富含血小板的血浆分类
图片来源 | 原文献 注：PRP 为富含血小板的血浆；M 为 million, 百万；基线为各细胞在体内相对浓度；P1 为小于或等于基线水平；P2 为基线水平～750 000 血小板/μl；P3 为 750 000～1 250 000 血小板/μl；P4为大于 1 250 000 血小板/μl；常见外源性血小板激活剂包括凝血酶、氯化钙，如包含外源性激活剂，用×表示，如不包含则不另外表示；A 为总白细胞高于基线；B 为总白细胞低于基线；α 为中性粒细胞高于基线；β 为中性粒细胞低于基线。示例：PRP 浓度在P2 范围，包含外源性激活剂，总白细胞浓度低于基线，中性粒细胞浓度低于基线，则表示为 P2-×-Bβ 骨关节性疼痛 2018 年富血小板治疗膝骨关节炎中国临床实践指南提出 6 条推荐意见，认可 PRP 可以减轻膝关节疼痛、改善关节功能，并且不会增加感染、红肿等不良事件发生率，PRP 更适用于轻度、年轻膝骨关节炎患者，为提高疗效，该指南推荐多次注射，如膝关节伴有较多积液，建议治疗前对积液进行抽吸。 2020 年膝骨关节炎 PRP 关节内注射法国专家共识认为，在良好的口服对症治疗和物理治疗无效后，PRP 注射是治疗有症状的早/中度膝关节骨关节炎的有效方法，也可用于存在手术禁忌证的严重膝关节骨关节炎患者。 Chen 等应用蛋白质组学方法和临床评价指标评价 PRP 治疗轻、中度膝骨性关节炎合并髌上滑囊炎的疗效，该研究采患者自身血液 10 ml，在 2900 r/min 离心 15 min，提取 PRP 上清液 5 ml，经髌上囊抽取关节积液后在膝关节腔内注射，将关节积液进行免疫学检测，每月治疗 1 次，治疗 3 次。 在第 2 次 PRP 关节注射治疗后，关节腔积液蛋白组学提示炎性相关蛋白（载脂蛋白 A⁃Ⅰ、结合珠蛋白、免疫球蛋白 κ 链、转铁蛋白和基质金属蛋白酶）浓度减低，具有螯合和抗衰老生理功能的蛋白（转甲状腺素和补体 5）浓度升高，患者治疗后关节积液量减少且疼痛程度减轻。 2. 膝关节内侧副韧带损伤 Zou 等对轻度内侧副韧带损伤的患者膝关节腔内注射 PRP，每次注射 5 ml，每周 1 次，连续 3 周。注射 1 次后，患者的疼痛显著减轻，停用非甾体抗炎止痛药，治疗 6 个月时后，磁共振成像显示内侧副韧带损伤已完全愈合，韧带周围无水肿信号。 3. 踝关节痛 Repetto 等探究 PRP 是否可以延缓踝关节骨性关节炎手术时机，该研究回顾性分析了 20 例踝关节炎患者，平均随访时间为 17.7 个月，经过 4 次 PRP治疗后，患者疼痛评分和功能均改善，只有 2 例患者因早期治疗无效而选择手术治疗，该研究表明，使用PRP 注射是一种有效和安全的选择，可以推迟手术的时机。 Paget 等开展了一项多中心、分层、随机、双盲、安慰剂对照试验，该研究共纳入 100 例踝关节骨关节炎患者，随机分为 PRP 组和安慰剂组（注射生理盐水），所有患者将在 6 周内注射 2 次 PRP 或生理盐水。 主要观察指标是 26 周时的美国骨科足和踝关节协会评分，次要观察指标是 5 年内随访时踝关节骨关节炎评分、足部和脚踝结局评分、视觉模拟量表评分、脚踝活动评分、健康状况问卷（SF⁃36）、目标实现量表和欧洲五维度三水平生命质量量表（EQ⁃5D⁃3L），成本效益分析将在 1 年内进行成本效益分析，该研究计划在 2021 年 7 月完成治疗后 26 周时的随访，解除双盲状态并开始数据分析，目前相关文章还未发表。 4. 肩袖损伤 欧洲肌肉骨骼放射学学会（ESSR）在 2020 年制定了一项影像引导治疗肌骨疾病临床适应证的专家共识，共识认为超声引导下 PRP 注射可以治疗冈上肌腱病 ，PRP 治疗肩袖损伤是安全的 。
王纪鹰等采用超声引导下粘连松解术联合 PRP疗法对轻中度肩袖损伤患者进行前瞻性分析研究，研究发现，患者在术后 1、3、6 个月时，疼痛视觉模拟评分（VAS）、肩关节活动度（ROM，主动外展活动度）、肩关节功能评定（CMS）均较治疗前明显好转，所有患者均未见感染、神经损伤等严重并发症。 5. 颞下颌关节炎 Singh 等将经 6 个月保守治疗无效的颞下颌关节炎患者分为两组，一组采取颞下颌关节腔内冲洗联合 PRP 注射治疗，对照组仅采取关节冲洗治疗。该研究发现，两组患者在治疗后 1、3、6 个月评价指标（VAS 评分、最大张口度、关节弹响）均较治疗前好转，但是两组组间比较差异无统计学意义。 Sakalys等将 1 ml LP⁃PRP 注射至咬肌，与局麻药对照组相比，在治疗后第 2 周两组患者 VAS 评分无差异，但治疗后第 4 周，PRP 组疼痛评分改善明显优于局麻药组，不过该研究仅进行 4 周的随访，长期疗效尚需进一步观察。 史传岗和徐小青采用 PRP 关节内注射治疗颞下颌关节炎，该治疗 PRP 注射分两步进行，首先在超声引导下穿刺至颞下颌关节内，注射 1 ml的 PRP，然后将针尖调整至关节囊周围，注射 0.5 ml的 PRP。每 3 个月注射 1 次，持续治疗 1 年。在治疗后 1、3、6 个月患者 VAS 评分、最大张口度均较治疗前明显改善。 1. 肱骨外上髁炎 刘乃澄等对 PRP 和甲基强的松龙治疗肱骨外上髁炎疗效进行了研究，62 例肱骨外上髁炎患者随机分为两组，PRP 组在痛点注射自体 PRP 3 ml，MPS 组痛点注射甲强龙混合液 3 ml，所有患者均只注射 1 次。该研究采用 VAS 评分评估疼痛情况，采用 Mayo 肘关节功能评分（MEPS）和 肩臂手残障（DASH）评分评估功能情况。 在治疗后 1、3 个月时，MPS 组疼痛和功能改善情况优于PRP 组，但在治疗后 6、12 个月时，PRP 组疼痛和功能改善情况优于 MPS 组，两组治疗后所有时点均较术前明显改善，不过随着时间推移，糖皮质激素治疗疗效逐渐减弱，而 PRP 治疗效果逐渐提升。 欧洲肌肉骨骼放射学学会 2020 年指南对超声引导下PRP 注射治疗慢性肱骨外上髁炎进行了说明，PRP与利多卡因注射、体外冲击波、自体血注射治疗相比治疗效果无优势，但考虑到 PRP 注射没有额外的不良反应，可以考虑将 PRP 注射作为一线治疗方式。 季锋等采用超声引导下 PRP 注射治疗顽固性肱骨外上髁炎，抽取患者自身血液 20 ml，采用 2 次离心法制备 PRP，提取的 PRP 中血小板浓度约为基线值的 3～4 倍，在超声引导下注射至伸肌总腱表面和伸肌总腱下方，每周治疗 1 次，连续治疗 3 周。治疗后 1 个月，患者 VAS 评分显著改善，并且在治疗后 3个月时疼痛改善程度最佳，疗效可以维持至治疗后12 个月。肘关节功能评分在治疗后 1 个月也明显改善，并维持至治疗后 12 个月。 2. 跟腱炎 Hanisch 和 Wedderkopp探究 PRP 中白细胞浓度对跟腱炎效果的影响，该研究对经基础保守治疗无效的跟腱炎患者分别注射LR⁃PRP和贫白细胞PRP（LP⁃PRP），LR⁃PRP 制备方法是抽取患者 54 ml血液，加入 6 ml 碳酸盐缓冲液，然后 3200 r/min，离心 15 min，提取 5～6 ml LR⁃PRP，此时白细胞浓度是基础浓度的 5 倍，LP⁃PRP 制备方法是抽取患者 15 ml血液，1500 r/min 离心 5 min，提取 5 ml LP⁃PRP，此时白细胞浓度为基线浓度的 2 倍 。然 后 将 提 取 的LR⁃PRP 和 LP⁃PRP 在超声引导下注射到患者跟腱病变位置。 经短期（2 个月）和长期（8～42 个月）随访发现，两种类型的 PRP 在跟腱炎患者疼痛及功能评分变化差异无统计学意义。刘广亚等对跟腱炎患者分别注射 PRP 和血小板裂解液，每次每个部位注射 2 ml，15 d 注射 1 次，共注射 4 次。在治疗后 1、3、6 个月时，两组患者美国矫形外科足踝协会（AOFAS）和 VAS 评分均较治疗前明显好转，两组组间比较差异无统计学意义，因此 PRP 和血小板裂解液均可有效治疗跟腱炎。 1. 椎间盘源性腰痛 Cheng 等对接受椎间盘内 PRP 注射治疗中重度腰椎间盘源性疼痛的患者进行了为期 5～9 年的随访，该研究对退变的椎间盘给予 3～4 ml LR⁃PRP椎间盘内注射，除 6 例患者在随访期间接受手术治疗外，其余患者均较治疗前明显改善。Karamanakos等报道了 1 例术后椎间盘纤维环破裂所致腰痛的病例，患者 33 岁，15 年前行 L5～S1 椎间盘切除，术后出现腰痛，腰椎 MRI 提示纤维环破裂伴有椎间盘后外侧局部突出 ，给予患者 L5～S1 椎间盘内注射1.5 ml PRP 后，患者 VAS 和腰痛 ODI 评分明显降低。 Jain 等探究 PRP 样本中的血小板浓度对椎间盘源性腰痛疗效的影响，研究发现，高浓度的 PRP 样本可以更有效地改善 NRS 和 ODI 评分，研究结果推荐使用较高浓度 PRP 来治疗椎间盘源性疼痛。 卢正操等采用经皮脊柱内镜联合 PRP 注射治疗青壮年腰椎间盘突出症，在经脊柱内镜下髓核摘除、神经根松解治疗后，将患者自体 PRP 4 ml 注射至纤维环裂痕处，术后 3 个月复查腰椎磁共振发现，联合治疗组纤维环裂痕修复情况明显优于单纯脊柱内镜手术组。 2. 腰椎关节源性腰痛 文传兵等对超声引导下腰椎小关节 PRP 注射与糖皮质激素（复方倍他米松注）注射进行临床对照研究，在超声引导下对病变腰椎小关节腔内注射0.5～1.0 ml PRP 或糖皮质激素，研究发现，在治疗后即时、治疗后 1 周、治疗后 1 个月糖皮质激素组效果优于 PRP 组，但是在治疗后 3、6 个月时，PRP 组疗效优于糖皮质激素组。 Broadhead 等对 1 例腰椎小关节综合征患者进行超声引导骶髂关节囊和骶髂关节周围 PRP 注射，在治疗后 9 个月时，该患者的 NRS评分由 8 分降至 1 分，ODI 评分从 80％降至 45％，在治疗 1 年后，仍表现出显著的疼痛缓解和功能改善。 3. 腰椎退变性神经根痛 Ruiz⁃Lopez 和 Tsai在透视引导下对腰椎退变性神经根痛患者分别进行糖皮质激素（曲安奈德60 mg）和 LR⁃PRP 硬膜外腔注射治疗，在治疗后 1 个月时，糖皮质激素注射组患者 VAS 评分降低程度优于 LR⁃PRP 组 ，不过在治疗后 3 个月时 ，LR⁃PRP 组VAS 评分降低显著优于糖皮质激素组，在治疗 6 个月时，LR⁃PRP 组 SF⁃36 问卷评分和 VAS 评分均显著优于糖皮质激素组，因此该研究认为，LR⁃PRP 在远期的止痛效果和改善生活质量方面优于糖皮质激素。 Bise 等对后外侧椎间盘突出症患者在 CT 引导下椎板间后入路法注射 PRP，治疗后 6 周，患者NRS 和 ODI 评分下降，较治疗前相比具有统计学意义。2020 版腰椎间盘突出症诊疗中国疼痛专家共识将糖皮质激素硬膜外腔注射作为 A 级推荐，建议用于药物治疗无效的腰椎间盘突出神经根性痛，但该共识未讨论 PRP 在腰椎间盘突出症治疗中的应用。 4. 多裂肌萎缩性腰痛 脊柱旁的肌肉，特别是多裂肌，在脊柱稳定性中起着关键作用。多裂肌横截面积减少是下腰痛和神经牵涉性疼痛的来源。王志军等采用 PRP 进行多裂肌注射治疗单节段退行性盘源性腰痛，每侧多裂肌注射 2.5 ml PRP，2 周注射 1 次，共注射 2 次。随访 4 周时，PRP 注射组患者 VAS 评分、ODI 指数、MRI 下多裂肌脂肪浸润情况明显优于治疗前和对照组（口服塞来昔布）。 神经病理性疼痛分为中枢性和周围性两种类型，目前神经病理性疼痛发病机制尚不明确，也尚无特效药物和治疗方法。PRP 富含多种生物生长因子，具有神经修复的作用，在神经病理性疼痛治疗中具有广泛应用前景。 Manal 等对 PRP 是否可以减轻糖尿病周围神经病变（DPN）患者疼痛和麻木症状进行了一项随机对照试验，随机将 DPN 患者分为两组，一组在内科药物治疗基础上采取超声引导下神经周围 PRP注射治疗，另一组仅采取内科药物治疗，结合 PRP 治疗的患者在麻木、VAS 评分以及改良多伦多临床神经病变评分（mTCNS），均较内科药物治疗患者有明显改善。黄立荣等采用肌筋膜内注射 PRP 治疗带状疱疹后神经痛，在注射治疗后 1 d、1 周、2 周、4 周时，疼痛评定指数（PRI）、VAS 评分、现时疼痛强度（PPI）均较治疗前明显好转，普瑞巴林服用剂量明显减少。 黄立荣等还采用背根神经节脉冲射频联合 PRP 注射治疗带状疱疹后神经痛，在背根神经节脉冲射频治疗后，拔出射频电极，给予 2 ml PRP 局部注射。研究发现，28 例患者术后 VAS 评分均较术前明显降低，口服普瑞巴林和曲马多剂量较术前明显减少。 徐幼苗等研究 PRP 注射对胸段急性带状疱疹神经痛的临床疗效，试验组采用胸椎旁脉冲射频联合 PRP 注射（每节段 PRP 1 ml）治疗，对照组采用胸椎旁脉冲射频联合神经阻滞治疗，在治疗后 1、2、3 个月时，NRS 评分和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分均较治疗前明显好转，试验组在治疗后 2、3 个月时，NRS 评分降低明显优于对照组。试验组普瑞巴林使用量、使用时间、皮损愈合时间、后神经痛发生率均优于对照组。 周增华等使用 PRP 联合药物治疗急性期带状疱疹性神经痛，联合组采用椎旁神经根注射PRP 联合药物治疗，对照组单纯使用药物治疗。联合组在疼痛评分、睡眠质量、加巴喷丁药物用量、疱疹愈合时间等指标均优于治疗前和对照组，因此，药物联合 PRP 治疗带状疱疹性神经痛疗效较单纯药物治疗效果佳。 目前，PRP 的制备方法多种多样，这不仅影响PRP 临床应用和推广，而且由于缺乏同质化管理，PRP 的安全性和临床疗效也难以保障。2021 年中国输血协会临床输血管理学专业委员会发布了《自体富血小板血浆制备技术专家共识》，共识从人员、设备、耗材、环境、方法、产品质量和信息管理 7 个方面对 PRP 制备进行了规范，对推动行业规范起到重要作用。 PRP 可应用于医院内多个科室，目前 PRP的制备多是各自科室医护人员自行制备，这样不仅会对医院人员、设备、场所造成浪费，并且由于缺乏专业培训，制备的 PRP 质量也难以保障。是否可以建立由输血科、检验科和各临床科室共同组成的PRP 治疗中心，输血科负责不同类型 PRP 制备，检验科负责 PRP 质量控制管理，各临床科室负责临床治疗和随访，不同科室协作形成闭环，这样有望解决目前 PRP 制备与治疗不规范情况。 糖皮质激素局部注射是疼痛科最常见的治疗方式之一，但是糖皮质激素潜在的不良反应也不可忽视，例如血糖升高、骨质疏松、肌腱钙化、皮肤白斑等。PRP 已经应用于疼痛科多种疾病的治疗，多项研究显示 PRP 疗效与糖皮质激素注射疗效相当。相比于糖皮质激素注射，PRP 不良反应更少，在今后PRP 是否可以取代大部分糖皮质激素注射，值得临床进一步实践。 不过，PRP 在疼痛性疾病应用也存在一些争议，例如去白细胞 PRP 应用、抗凝剂与激活剂使用、注射组织层面、血小板最佳治疗剂量、治疗次数、治疗间隔时间等，不同类型的疼痛疾病选取何种方式的 PRP 治疗，也是今后临床研究一个重点方向。目前 PRP 在疼痛疾病治疗领域多集中于关节及腱性疾病，但是在带状疱疹性神经痛、脊柱退行性神经根性痛等神经病理性疼痛研究较少，PRP 是否可以有效用于神经病理性疼痛治疗，尚需临床和基础实验进一步验证。 PRP 作为一种生物制剂，在组织工程研究中也具有广阔前景，通过与干细胞治疗、生物工程支架、外泌体等治疗方法联合，有助于突破目前退行性疾病和神经损伤治疗的难题，这也有可能是今后研究的一个热点领域。 |
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