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2023是ADC之年。 作为少数进入商业化成熟期的新兴疗法，ADC已成为最热赛道。但领先与热闹很可能都是暂时的，创新药世界，最不缺的就是颠覆与被颠覆的故事。 即便是在ADC行业中最资深的元老级企业，Seagen也害怕被颠覆。因此，它开始提早未雨绸缪，押注下一个ADC药物。 9月7日，Seagen与PROTAC领域的领军企业Nurix达成了总价高达34.6亿美元的合作， 希望研发出具有新作用机制的降解抗体偶物（DAC）。 作为偶联药物家族的一员，DAC的结构与ADC相似，同样有连接子和抗体和载荷三部分构成，只不过在DAC中载荷由细胞毒素换为了PROTAC。 关于DAC的未来，Nurix首席执行官信心十足：“我们相信DAC未来将可能成为针对多种实体瘤和血液恶性肿瘤的下一代癌症药物的代表。” 只不过，目前关于DAC的一切还只是美好的想象。毕竟，放眼全球，研发进度最快的DAC也刚刚进入临床阶段，DAC的未来仍然存在着极大的不确定性。 这样看来，Seagen这场34.6亿美元的押注，更像是一场向无人区进军的冒险。但在生物技术领域，那些最引人注目的进步，往往正是来自冒险的决定和漫长时间的等待。 / 01 / 35亿美元的新赌局 在肿瘤的治疗过程中，联合疗法是一种再常见不过的的治疗手段。在很多情况下，联合疗法都能展现出1+1＞2的效果。Seagen和Nurix35亿美元的交易，本质也是希望拥抱联合疗法。 只不过，它们的合作要比联合疗法要更进一步，并非简单将两家公司的产品联合使用，而是将ADC与PROTAC两种技术结合起来，以开发出一种全新的癌症治疗药物。 关于Seagen以及ADC技术，大部分人应该并不陌生。Seagen可谓是ADC领域的领头企业之一。今年，辉瑞宣布将以430亿美元价格收购Seagen，在这笔交易中，辉瑞看重的就是Seagen浓厚的ADC研发底蕴。 而对于Nurix以及PROTAC技术，或许一些人并不了解。 Nurix成立于2009年公司，是PROTAC领域的领军企业之一。而所谓PROTAC是一种双功能分子，它由三部分构成，一个靶向目标蛋白（POI）的配体、一个招募E3泛素连接酶配体、一个将二者连接起来的连接子。PROTAC技术的作用像是“红娘”，为致病靶点和E3连接酶牵线搭桥，二者互相靠近泛素化后，会被蛋白酶体识别并降解。 Nurix利用自身在E3泛素连接酶方面的专业知识及其专有的DNA编码库，构建了一个集成的发现平台——DELigase，用于识别和推进针对E3泛素连接酶的新型候选药物。 基于这一平台，Nurix正在研发两款BTK降解剂：NX-2127和NX-5948。此前，大药企新基、吉利德、赛诺菲等药企都与Nurix 就PROTAC达成过合作。 这次吸引Seagen的，也是Nurix在PROTAC领域的积累。在这次合作中，Nurix将使用DELigase平台开发一套靶向蛋白降解剂，具体的研发目标将由Seagen来挑选。 在降解剂研发完成后，Seagen负责将这些降解剂与抗体结合转化为DAC，并负责将候选药物推进临床试验，并完成后续的商业化工作。 尽管Seagen与Nurix是各自领域的领头企业，但在DAC领域，这仍是一场新的赌局。 / 02 / ADC与PROTAC擦出的火花 从结构来看，偶联药物家族的结构基本都是大同小异，DAC也不例外。 DAC药物是在ADC药物基础上改造而成。ADC药物由靶向特定抗原的单抗、具有细胞毒性的载荷、将两者连接起来的化学连接子三部分组成。而DAC则是将ADC的细胞毒性载荷变为了PROTAC，使其与单克隆抗体相结合。 那么，ADC与PROTAC技术的结合会带来什么样的效果？理论上来说，DAC药物具有克服ADC和PROTAC缺点的潜力。 目前为止，不管是PROTAC技术还是ADC技术，虽然发展火热但是也都存在着自己的问题。 先来说PROTAC技术，虽然其能够实现不可成药致病靶蛋白的降解，但由于其对正常细胞和癌细胞之间仍缺乏选择性，可能会引起脱靶毒性的问题。 同时，由于PROTAC分子量较大，导致这些药物的药物代谢和药代动力学（DMPK）特征不佳，口服利用度低，在体内迅速被清除。 而DAC药物可以作为一种药物递送策略，能把降解剂特异性地递送至癌症相关细胞，并最大限度减少靶向组织外毒性。同时DAC药物的抗体部分会识别细胞表面的肿瘤相关抗体，DAC -抗体复合物通过受体介导的内吞作用进行内化，PROTAC药物的整体细胞渗透性、生物利用度得以提高。 再来说ADC技术，虽然其效果强悍，但脱靶毒性实现制是其面临的主要挑战，而DAC药物有望实现更好的安全性。 这不难理解，ADC药物更像是一枚作用力超强的导弹，抗体会携带着毒素直捣肿瘤老巢；DAC药物则更像是侦察兵，并不直接杀伤肿瘤细胞，而是派遣蛋白降解剂来到肿瘤做下标记，以供蛋白酶系统来处理掉癌细胞。 从理论上来看，DAC药物应该会效果更强、更安全。 / 03 / DAC与下一个ADC的距离 从理论下沉到实践后的情况，又如何呢？目前，全球范围内对于DAC的研发，仍然处于早期阶段，关于DAC的实际表现尚无定论。 不过，从已公布的数据来看，DAC的潜力得到了初步证实。 拿第一个被报道的DAC药物来说，它是由靶向CLL1的单抗和靶向BET蛋白的PROTAC降解剂GNE-987组成。 其中，GNE-987虽具有高效的降解能力和强大的抗肿瘤能力，但其在体内的DMPK特性不佳，一定程度上影响了药物效果，而对应的DAC药物CLL1-1则在试验中表现出生物活性。在临床前试验中，DAC带来了值得期待的数据。 在2022年AACR大会上，PROTAC公司Orum公布了DAC药物ORM-5029的临床前数据，在几种体内异种移植模型中，ORM-5029在低至3 mg/kg时观察到强大的疗效，在BT474异种移植模型中给予单剂量治疗后，ORM-5029的活性优于T-DM1，与DS-8201相当。 不过，这些毕竟都是十分早期的临床数据。众所周知，创新药的早期临床数据和药物真正的成功之间相隔甚远，所以关于DAC的未来如何，仍然有待时间观察。 更何况，与ADC药物的研发制造已经相当成熟不同，当下DAC药物不论是在研发、设计、制造方面，均面临着不少的挑战。 比如，DAC的靶点选择问题。DAC药物通常只针对与特定癌症或组织相关的靶点发挥作用，所以，这要求药企在选择DAC的作用靶点时，需要筛选出对降解剂载荷敏感的组织或细胞上高度表达的抗原才能使DAC药物有效发挥作用。 此外，过去ADC所使用的连接子未必能在DAC药物中通用。因为，与ADC药物的细胞毒性载荷相比，DAC药物通常在体外检测中表现出的效力会低一些。这也就意味着，在每个单抗上可能需要偶联更多降解剂才能达到预期的效力，DAC的药物抗体比（DAR）最终会比ADC更大。 这些区别可能会增强DAC药物的分子聚集，并影响药代动力学，使得过去ADC的偶联策略或连接子设计不再适配于DAC，药企不得不重新为DAC设计连接子、偶联策略。 总而言之，当下药企围绕着DAC的药物研发，绝大多数仍然处于早期临床阶段。Seagen的加入，虽然能让这一领域的热度更上一个台阶，但其也很难加速DAC的研发。 最终，DAC能否从临床早期走到最终成功，又能否成为下一个ADC？还需要漫长的时间来验证。
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