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最近，小邦被一则美国抗肿瘤神药的消息刷屏了。 说是美国一家顶级癌症研究所，研究出了一款号称能“杀死所有实体肿瘤的药物“。 新闻听起来令人振奋——科学家开发出一种口服小分子靶向药AOH1996，在临床前研究中，这种药物杀死了所有的肿瘤细胞，而且对正常细胞没有毒性。 这则新闻靠谱吗？ 有些大V嗤之以鼻，认为纯属胡扯，一定又是媒体的自嗨式炒作。 所以，AOH1996到底是标题党的狂欢，还是真为癌症治疗带来了新希望？ 小邦的看法是，药物是真实的，报道虽有些言过其实，但让我们且走且看。 被封为抗癌神药的AOH1996，究竟是何方神圣？ 先来说说AOH1996治疗肿瘤的原理。 增殖细胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA）是一种多功能蛋白，广泛存在于细胞核中，这种蛋白在细胞的DNA合成和修复过程中起关键作用。 癌细胞的一个关键特征是DNA的复制应激和基因组的不稳定性。癌细胞的这种特征，使之成为一种重要的抗癌策略。 一些化疗药物就是通过引入进一步的DNA损伤，对癌细胞造成致命性的打击。 PCNA是DNA复制和修复途径中的“中心枢纽“，对癌细胞的生长和存活至关重要，因此被视为一个潜在的抗癌靶点。 而AOH1996是一种小分子结合剂，可与PCNA的特定区域结合，增强PCNA与RPB1蛋白（RNA聚合酶II最大亚基，是细胞转录过程中的关键）之间的相互作用，导致RPB1的降解，并使PCNA从转录活跃的染色质区域中解离，从而导致DNA双链的断裂。 针对这款药的研究，也并非虚构，确实做了。 以下内容，摘抄自AOH1996研究小组的一篇名为《Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy》的论文： 研究者报告称，AOH1996可以口服给药。在临床前动物试验中，它几乎完全抑制了肿瘤的生长，并且在6倍于有效剂量下，都没有观察到明显的毒性。 研究者用70多种细胞系和正常对照细胞进行测试。 结果发现，AOH1996可以诱导癌细胞的细胞周期停滞、复制应激，最终引发癌细胞凋亡。 不过，这些效应只在癌细胞中产生，对各种非癌细胞没有影响，例如人类外周血单核细胞、小气道上皮细胞，神经嵴干细胞等。 因此，AOH1996能够选择性的杀死癌细胞，同时不会伤害正常细胞。 另外，AOH1996还能增加癌细胞对细胞毒性药物的敏感性，例如，顺铂和拓扑替康等。 另外，这个药物的研究机构——希望之城国家医疗中心（City of Hope）也切实存在。 资料显示，希望之城成立于1913年，现已发展成为美国最大的癌症研究和治疗组织之一。 作为国家癌症研究所指定的独立综合癌症中心，希望之城为患者提供从癌症护理、研究和开发、学术培训到创新举措等独特的综合模式。 众多突破性癌症药物、人工合成胰岛素及单克隆抗体等疗法，都是基于希望之城的研究和技术。 研发AOH1996的是希望之城分子诊断与实验治疗学教授Linda Malkas 博士。20 年来，她一直致力于AOH1996的研发工作。 Linda Malkas博士将癌症比喻为快要溢满浴池的一缸水： “如果不加以控制，肿瘤（或水流）将会溢出，并且损坏房子的其他部分。 希望之城创造的治疗方法，类似于一个警惕的房主关掉水龙头，这样可以阻止肿瘤扩散到其他房间，然后排空浴缸，彻底消灭癌症“。 目前，AOH1996已结束临床前阶段，开始招募1期人体临床试验的受试者。 根据 ClinicalTrials.gov，1期临床试验已于2022年8月开始。 主要临床终点：确定AOH1996的最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）。 招募的患者群体是，标准治疗无效或不接受标准治疗的实体瘤患者，年龄要求在18岁以上。招募人数8名，预计2024年3月30日试验完成。 了解药物研发的朋友都知道，一款新药从研发到批准临床应用，平均需要超过10年的时间。即使进入临床研究，90%的候选药物也会在1期、2期、3期的临床试验中失败。 而AOH1996也只是刚完成了动物模型试验，距离成为新闻宣称的，“杀死所有实体肿瘤的药物“，确实还有很长的路要走。 癌症治疗是现代医学的最大挑战之一。研发该药物的科学家Malkas博士，已为此孜孜不倦的努力了20多年。 如果这款药物能成功面世，广大肿瘤患者通过口服药就能控制病情，无疑是人类的福音。 因此，尽管药物研发是条漫漫长路，小邦还是为AOH1996迈出的第一步感到开心，期待该药能顺利通过1期临床，进入2期临床。 就让我们秉持着客观、理性的心态，继续关注药物研发的进展吧。祝AOH1996好运！ 参考文献： Gu, L., Li, M., Li, C. M., Haratipour, P., Lingeman, R., Jossart, J., ... & Malkas, L. H. (2023). Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy. Cell Chemical Biology. Logsdon, Z. (2022). Cancer Center Announces First Patient Has Received City of Hope’s Novel, Potentially Cancer-Stopping Pill. Lowe, D. (2023). A New Mode of Cancer Treatment. Science. |
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