通过mRNA短暂激活Stat5信号，开发没有副作用的CAR-T细胞疗法

来源：生物世界 2023-09-12 10:40

据悉，研究团队正在与南卡罗来纳医科大学（MUSC）的红斑狼疮研究团队合作，将这种新型CAR-T细胞疗法推进到红斑狼疮临床试验。

近日，Richard O'Neil 团队在 Molecular Therapy 期刊发表了题为：Efficient T cell adoptive transfer in lymphoreplete hosts mediated by transient activation of Stat5 signaling 的研究论文。

这项研究表明，通过mRNA短暂过表达STAT5蛋白，能够促进CAR-T细胞的植入和增殖，无需提前通过化疗清髓，还能减少细胞因子风暴，这为减轻CAR-T细胞疗法的副作用，将CAR-T细胞疗法扩展到癌症以外疾病的治疗奠定了基础。

论文通讯作者 Richard O'Neil 教授表示，这项提供了大量的证据来支持这样一个概念——CAR-T细胞的有效植入是一种细胞自主过程，不依赖于淋巴细胞耗尽的宿主免疫状态，从本质来说，这一过程是由激活的STAT5驱动的。因此，在CAR-T细胞回输到体内时，只需要短暂激活STAT5，就能够“欺骗”CAR-T细胞，让它们以为自己进入了一个淋巴细胞耗尽的环境。

研究团队一开始之所以研究STAT5，是因为它在细胞因子信号通路中的发挥重要作用。我们已知IL2、IL7、IL15等细胞因子在CAR-T细胞植入过程中发挥作用，也有研究尝试给患者注射IL2或IL15来代替化疗清髓。而这每一个细胞因子通路都需要STAT5。

由于直接注射IL2、IL7、IL15等细胞因子可能给患者带来新的危险，研究团队尝试通过STAT5来调控整个信号转导过程，他们向CAR-T细胞中转入表达STAT5蛋白的mRNA，来短暂过表达STAT5。

在临床前小鼠模型实验中，他们发现，这种方法减少了CAR-T细胞治疗中最常见、最严重的副作用——细胞因子释放综合征（也叫做细胞因子风暴）。过表达STAT5的CAR-T细胞也控制了有效癌症进展，并似乎创造了针对癌症的记忆细胞。

之前有临床研究显示，CAR-T细胞治疗对红斑狼疮效果显著，但对于这种慢性疾病来说，需要权衡CAR-T细胞治疗的潜在副作用。对于许多症状没那么严重的红斑狼疮患者来说，先进行化疗清髓、再使用CAR-T细胞治疗，显然得不偿失。但这种无需提前清髓的CAR-T细胞疗法的出现，为将CAR-T细胞疗法拓展到红斑狼疮等癌症以外疾病治疗领域带来希望。

此外，该研究还有望改变现有的CAR-T细胞治疗方案，如果不再需要对患者进行化疗清髓，就可以更简单的实现多次、重复CAR-T细胞回输。

论文第一作者Megan Tennant（左）和通讯作者Richard O'Neil（右）

据悉，研究团队正在与南卡罗来纳医科大学（MUSC）的红斑狼疮研究团队合作，将这种新型CAR-T细胞疗法推进到红斑狼疮临床试验。此外，他们还在他与CAR-T细胞治疗领域的生物技术公司商谈技术转化。