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《Journal of Neurooncology》杂志. 2023 年9月 10.日在线发表美国NYU Langone Health, New York University的Juan Diego Alzate , Reed Mullen, Elad Mashiach ,等《EGFR突变的非小肺癌脑转移瘤和放射外科结果，重点是柔脑膜病EGFR-mutated non-small lung cancer brain metastases and radiosurgery outcomes with a focus on leptomeningeal disease》（doi: 10.1007/s11060-023-04442-z. ）。
目的: EGFR突变的非小细胞肺癌患者是肺癌患者中一个独特的亚群，具有独特的临床和分子特征。先前的研究表明，该亚组患者脑转移瘤(BM)的发生率较高，据报道神经系统死亡高达40%，并与柔脑膜病(LMD)相关。 据报道，20-40%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在病程中发生脑转移瘤(BM)。在非小细胞肺癌患者中，EGFR突变患者是一个独特的亚群，具有独特的临床和分子特征。通常，这些患者为非吸烟者或轻度吸烟者，来自亚洲，并表现出有参与细胞增殖和血管生成的下游信号通路改变的分子特征。EGFR突变的NSCLC患者对靶向治疗表现出良好的反应。然而，尽管在全身治疗方面取得了进展，但研究报道了脑转移瘤和柔脑膜病(LMD)的发生率较高。 柔脑膜病，也称为癌性脑膜炎（tomeningeal disease, also called carcinomatous meningitis），是一种典型的致命性疾病，其特征是癌症扩散到中枢神经系统周围的脑脊液间隙和脑膜层。这种毁灭性的疾病与惨淡的预后相关，可导致神经系统迅速恶化甚至最终死亡[This devastating condition is associated with a dismal prognosis, leading to rapid neurological deterioration and eventual demise]。遗憾的是，目前还没有确定的治疗LMD的标准，突显需要进一步研究和开发有效的治疗策略来治疗这一具有挑战性的疾病。 本研究探讨了EEGFR突变的非小细胞肺癌患者的临床特征和结果，并采用立体定向放射外科(SRS)治疗脑转移瘤，重点是那些发生LMD的患者。我们试图确定与后续LMD发展相关的因素以及与生存相关的因素。 方法: 在2012年至2021年期间，我们对前瞻性注册表进行了回顾性审查，确定了606例来自非小细胞肺癌的BM患者，其中170例患有EGFR突变。人口统计学、临床、影像学和治疗特征与LMD的发病率和生存率相关。 从2012年到2021年，我们对前瞻性伽玛刀(GK)登记进行了回顾性审查，其中包括606例非小细胞肺癌BM患者，其中170例患者有EGFR突变。人口统计学、临床、影像学、治疗特征和特异性基因突变与LMD的发病率和生存率相关。这项研究得到了我们的机构伦理审查委员会的批准。 变量和评估 我们分析了患者的特征，如性别，年龄，组织形态学，EGFR的分子状态(外显子18错义突变和插入-缺失，外显子19缺失，外显子20插入和外显子21点突变(L858R))， SRS治疗的次数，颅外疾病状态，Karnofsky一般表现状态量表(KPS)，首次和末次随访，全脑放疗(WBRT)的时间，靶向治疗药物，免疫治疗，化疗，LMD诊断日期、LMD类型(局灶性或弥漫性)、LMD治疗、死亡原因、死亡时间和最后一次随访。通过分析从原发病灶或转移病灶或血液中提取的肿瘤组织来确认突变状态。基因组分析技术包括下一代测序(NGS)和PCR。 局灶性LMD被定义为局限于蛛网膜下腔或一个沟内特定位置的脑膜-蛛网膜对比增强。相反，弥漫性LMD是通过更广泛的增强来识别的，而不局限于特定部位，或者当诊断基于有脑脊液转移性疾病证据的症状时。基于既往文献，本研究将神经系统性死亡(ND)定义为死前最后一次影像学记录的未经治疗的伴有稳定颅外疾病的脑转移瘤患者的多发转移、脑柔脑膜病或未知原因导致的死亡[neurological death (ND) was defined in our study as the cause of death attributed to multiple metastases, leptomeningeal disease, or an unknown cause in patients with documented untreated brain metasta- ses with stable extracranial disease in the last imaging before death]。 结果: 在初始SRS治疗开始的中位随访19(2-98)个月后，22.3%的患者(n = 38)发现LMD。多因素回归分析显示，靶向治疗和累积转移瘤数是LMD的显著预测因子(p = 0.034, HR = 0.44)， (p = 0.04, HR = 1.02)。170例患者SRS治疗后的中位生存期为24个月(CI 95% 19.1-28.1)。在多变量Cox回归分析中，RPA、外显子19缺失和奥希替尼治疗是总生存的重要预测因素。初始立体定向放射外科(SRS)治疗后2年和4年的神经系统死亡累积发生率分别为8%和11%，并与LMD相关。 170例患者中，男性58例(34.1%)，女性112例(65.9%)，平均年龄62.51岁(29-92岁)。第一次SRS治疗的中位KPS为90(范围40-100)。SRS治疗时，126例(74.1%)患者有颅外疾病，79例(46.5%)患者有活动性全身性疾病。SRS治疗次数的中位数为1(范围1 - 12)次，肿瘤总照射射数的中位个数为8(范围1 - 63)个，IQR(3.3-17.8)。每位患者的中位总累积体积为1.64 cc IQR(0.8-5.1)。在突变分布方面，77例(45.3%)患者肿瘤表现为21外显子突变，74例(43.5%)患者肿瘤表现为19外显子突变。此外，10名患者(5.9%)外显子20突变，1名患者(0.6%)外显子18突变。在8个病例中，无法识别特定的突变。在11例携带外显子21突变的患者和6例携带外显子19缺失的患者中检测到继发性T790M突变。在170例患者中，25例(14.7%)在LMD诊断前接受了颅骨切开术和肿瘤切除术，16例(9.4%)在LMD诊断前接受了WBRT治疗作为多发性转移瘤的治疗。人口学、临床和治疗特征详见表1。SRS治疗前后的全身治疗特征见表2。
总体生存 在最后一次随访时，有98名患者死亡。从初始开始SRS治疗的中位生存时间为24个月(CI 95% 19.1-28.1)。1年、2年和4年生存率分别为72%、37%和30%。单因素和多因素Cox回归分析的结果均为RPA，无颅外转移、全身性疾病得到控制、靶向治疗的中枢神经系统进展、SRS治疗的次数、外显子19缺失和奥希替尼治疗是影响生存的重要因素(表3)。与未接受奥希替尼治疗的患者相比，接受奥希替尼治疗的患者的生存时间显著延长(31个月vs 17个月，Log-rank = 0.012)(图1)。外显子21 L858R分别为33、6、20个月(Log-rank = 0.087)。(图2)。
柔脑膜（Leptomeningeal）病 在19个月的中位随访中，38例患者观察到柔脑膜疾病(LMD)，占队列的22.3%。初始SRS和LMD诊断间隔从2到90个月不等。LMD的精算率在2年时为16%，4年时为29%，6年时为34%(见图3)。在诊断LMD时，27例(71%)患者接受靶向治疗，其中9例接受厄洛替尼，3例接受奥希替尼。此外，24%和31.5%的患者分别接受免疫治疗和化疗。Karnofsky一般表现状态（Karnofsky Performance Status ，KPS)中位数为90，变化范围为20- 100。23例患者在常规影像学随访中发现LMD。相比之下，15名患者出现症状并随后接受了MRI成像。最常见的症状包括头痛、疲劳、步态不稳、恶心、失语和口齿不清。
LMD的治疗策略包括14例全脑放疗(WBRT)， 9例化疗，15例靶向治疗，3例鞘内化疗(ITC)。4例患者接受脑室-腹膜分流术治疗LMD继发脑积水。另外，两名患者接受了立体定向放射外科(SRS)治疗局灶性LMD。 多变量Cox回归分析表明降低风险率LMD接受靶向治疗的病人中,(p = 0.029, HR = 0.43, 95% CI 0.2 - -0.92) (Log-rank p = 0.046)(图4)。一个正相关的累积数量转移至LMD的风险增加(p = 0.04, HR = 1.02, 95% CI 1.01 - -1.05)(见表4)。患者外显子19缺失,似乎LMD的风险降低(p = 0.064, HR = 0.53, 95% CI 0.27 - -1.04)。然而，LMD的风险与既往全脑放疗(WBRT)治疗多发性脑转移或既往开颅手术均无相关性(p = 0.66, HR = 0.73, 95% CI 0.17-3.08;p = 0.44, HR = 0.67, 95% CI 0.24-1.86)。
我们评估了LMD诊断后的生存期，注意到中位生存期为12个月(CI 95% 7.82-16.2)。6个月和1年生存率分别为66%和48%。单因素分析表明，奥希替尼治疗与延长生存时间相关(17个月vs. 12个月，p = 0.17)。然而，我们观察到弥漫性或局灶性柔脑膜病患者(p = 0.59)、不同类型外显子突变(p = 0.91)和接受全脑放疗的患者(p = 0.99)，或接受WBRT和靶向治疗联合的患者(p = 0.27)，在LMD诊断后的生存时间没有显著差异。 神经系统死亡 在170例患者中，23例发生神经系统死亡(ND)， 75例死于非神经系统死亡(NND)。初始SRS肿块后2年和4年的神经系统死亡累积发生率分别为8%和11%。LMD与ND有显著相关性(p = 0.007, SHR = 4.12, CI 95% 1.47 ~ 11.51)。38例LMD患者中，18例为ND, 12例为NND。接受靶向治疗的患者似乎具有较低的神经死亡风险(p = 0.061, HR 0.13, CI 95% 0.015-1.1)。 讨论： 本研究的结果为EGFR突变的NSCLC发展为LMD患者的临床特征和预后提供了见解。我们的研究结果表明，在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，LMD的发病率并非微不足道，并且与预后不良有关。与未接受靶向治疗的患者相比，接受靶向治疗的患者LMD发病率更低，总生存期较长，从诊断为LMD开始的生存时间更长。这些发现可能对EGFR突变的非小细胞肺癌患者的管理具有指导意义，特别是关于LMD的监测和早期检测以及选择合适的全身治疗。 柔脑膜病及其相关因素 先前的研究表明，EGFR突变的患者发生柔脑膜转移(LMD)的风险很高。Li等在同类研究中最大的队列中，共5387例患者，观察到9.4%的EGFR突变患者发生LMD。这一发生率显著高于EGFR野生型患者的1.7%。Kuiper等在一项涉及356例患者的研究中发现，9%的晚期EGFR突变患者发生LMD。最近，Chiang等报道，13.7%的NSCLC患者接受SRS治疗BM后发生LMD。在EGFR突变的患者中，占总队列的51%，14.3%的患者经历LMD扩散。我们的研究发现，接受SRS的患者中有22.3%发生了LMD。与引用的报告相比，精算率相对较低(2年16%，4年29%，6年34%)。然而，我们的结果可能只适合与后一项研究进行比较，因为我们特别选择了符合放射手术条件的患者。值得注意的是，SRS和全身治疗改善了局部和全身对疾病的控制，延长了患者的生存时间。然而，随着患者寿命的延长，他们在疾病的后期阶段变得更容易受到耐药性的影响。 血脑屏障在这种易感性中起作用。许多因素已被确定为导致非小细胞肺癌患者LMD发病率增加的原因。这些因素包括手术史、幕下位置、转移瘤数目和初始肿瘤体积。相比之下，靶向治疗和全脑放疗(WBRT)与发生LMD的风险比较低有关。 我们的研究调查了EGFR突变的非小细胞肺癌患者的LMD。我们发现LMD的风险随着转移瘤数量的增加而增加，但靶向治疗显著降低了风险，这与最近的证据一致。 然而，我们没有观察到在LMD之前接受过WBRT的患者发生LMD的风险降低，也没有观察到之前接受过开颅手术的患者发生LMD的风险增加。尚不清楚WBRT或之前的开颅手术在LMD发病率中的作用，需要更多的前瞻性研究来提供明确的信息。 柔脑膜病后的生存率 仅在十年前，LMD患者的预后非常差，通常只能存活几周。希望还是有的。最近在全身治疗方面的进展提高了患者的存活率。Li等和Yan等的研究表明，EGFR突变的LMD患者的中位生存时间分别为8.9个月和9.8个月。Chiang等发现，EGFR突变的LMD患者比没有突变的患者生存时间更长，中位生存时间分别为22.2个月和12.9个月。我们报告的中位总生存期为12个月(CI 95% 7.82-16.2)。我们的结果可能由于纳入了由于疾病晚期和低表现评分而没有资格接受额外治疗的患者而受到影响，这可能会扭曲中位生存时间。 靶向治疗和LMD 靶向治疗可显著改善柔脑膜病(LMD)患者的生存预后。在奥希替尼出现之前，Li等报道，接受第一代和第二代靶向药物治疗的患者中位生存期为3个月，而接受第一代和第二代靶向药物治疗的患者中位生存期为10个月。在Li等最近的一份报告中，接受奥希替尼治疗的患者的中位总生存期明显延长，为15个月，而未接受奥希替尼治疗的患者为6个月。同样，Yan等报道，接受靶向治疗的患者中位总生存期为13.9个月，而未接受靶向治疗的患者中位总生存期为7个月。Chiang等几项研究也报道了接受酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗的患者死亡风险比较低。我们自己的发现与这一证据一致，因为我们发现接受奥希替尼的患者的生存时间为17个月，而未接受奥西替尼的患者的生存时间为12个月。 神经系统死亡 脑转移瘤患者的神经系统死亡(ND)率在不同的研究中有所不同。Lucas等报道了一组在WBRT后接受补救性SRS治疗的患者，在不同类型的病理中，1年和2年的累积发病率分别为20.6%和34.4%。该研究确定了黑色素瘤的组织学、脑干位置和较高的转移瘤数目是ND亚危险比增加的相关因素。McTyre等的另一项研究关注了一组未接受WBRT的前期SRS治疗的队列，报告了1年和2年的累积发病率分别为24%和34%。与之前的报道相似，他们发现黑色素瘤患者患ND的风险较高，并且转移的数目增加。我们的结果与最近关于EGFR NSCLC患者的报道一致。我们发现2年后的累积发病率为8%，4年后为11%，与靶向治疗呈负相关。这些发现提示长期有效的中枢神经系统肿瘤控制，大多数患者经历全身性进展而不是中枢神经系统进展作为衰退的原因。 外显子19缺失 现有研究一致表明，与BM无关，NSCLC和EGFR突变患者，特别是外显子19缺失的患者，比L858R突变患者的预后更好。此外，Perng等最近发表的一篇文章报道，患有外显子19缺失的EGFR突变患者因脑转移瘤而行开颅切除术后，生存率有所提高。我们的研究支持这些发现，表明外显子19缺失是总生存率的重要预测因子，并且可能是EGFR突变患者LMD风险降低的预测因子。尽管有这些结果，但需要进一步的研究来更好地了解外显子19缺失在预测EGFR突变的NSCLC患者预后方面的意义。 局限性 这项研究为EGFR突变的非小细胞肺癌合并柔脑膜病患者的临床特征和预后提供了新的见解。然而，也有一些局限性，包括设计的回顾性，这可能会在数据收集和分析中引入偏差。此外，由于这是一个单中心研究，我们的发现的普遍性可能是有限的。LMD的治疗是不标准化的，导致选择特定治疗的标准不同，并且在比较研究结果时提出了挑战。最后，全面的随访成像可能导致LMD的早期发现，这可能会引入影响生存感知的前置时间偏差（introduce a lead time bias affecting survival perception. ）。 结论: 本研究表明，当前一代针对EGFR突变NSCLC患者的靶向治疗可能会阻止LMD的发生和进展，从而改善生存结果。然而，LMD与预后不良和神经系统死亡相关，因此治疗LMD的创新策略至关重要。 本研究揭示了EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者柔脑膜病(LMD)的临床特征和预后。研究结果强调LMD的发病率并不罕见，并且与预后不良和神经系统死亡有关。靶向治疗有望降低LMD的发病率，提高这些患者的总生存率。存在的EGFR突变中外显子19缺失可能对预测预后有影响。在EFDRr突变的NSCLC患者中，积极监测和管理中枢神经系统疾病的一致方法提高了生存率;然而，需要创新的策略来治疗LMD并降低与其发展相关的神经系统死亡率。 |
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