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DNA错配修复(dMMR)缺陷的结直肠癌(CRC)占所有CRC的15%。在包括CRC在内的实体瘤中，MMR缺陷是与对免疫检查点抑制剂(ICIs)的应答相关的预测性生物标志物。ICIs在转移性CRC中的显著疗效促使其在局部疾病的新辅助和辅助治疗中进行评估。鉴于盆腔放疗和全直肠系膜切除术后的高发病率，新辅助ICI治疗对直肠癌患者尤其有吸引力。正在进行和计划中的前瞻性2期试验将提供有关重要问题的进一步数据。在本期JAMA Oncology中，一篇有关dMMR缺陷型CRC迄今为止研究进展的综述获得了不少的关注度。接下来，让我们通过本次论述来了解dMMR缺陷CRC免疫治疗的最新格局及未来展望。 DNA错配修复(dMMR)缺陷型CRC的特性 在美国，结直肠癌(CRC)是第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大常见原因。虽然大多数CRC具有染色体不稳定性，但约15%的特征是DNA错配修复(dMMR)缺陷，从而导致微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷高和突变源性新抗原增加。dMMR的患病率随着肿瘤分期的增加而下降，在Ⅱ期CRC中约为15% ~ 18%，在Ⅲ期CRC中约为11%，在Ⅳ期CRC中约为4% ~ 5%。散发的dMMR CRC通常发生于较高龄，女性居多，并且与Lynch综合征相似，常位于右侧，分化程度低，预后良好，但预后随着肿瘤分期的进展而下降。
dMMR结肠癌的常规治疗范式 虽然对于高危Ⅱ期和所有Ⅲ期结肠癌患者，标准治疗是直接手术切除，随后单独氟嘧啶辅助治疗或联合奥沙利铂，但鉴于大多数dMMRⅡ期结肠癌患者单独手术的预后良好，因此不建议对其进行辅助化疗。相比之下，所有Ⅲ期dMMR结肠癌均被建议接受氟嘧啶和奥沙利铂辅助治疗，因为加用奥沙利铂可改善这些患者的总生存期(OS)和无病生存期(DFS) 。 dMMR结肠癌的免疫疗法 在包括CRC在内的实体瘤中，MMR缺陷是与对免疫检查点抑制剂(ICI)产生应答相关的预测性生物标志物。在转移性dMMR CRC中，ICI的持久缓解率较高，这促使研究者开展研究，在化疗仍然是标准治疗方法的局限性dMMR肿瘤中，评估ICI作为新辅助治疗的疗效。FOxTROT试验的观察结果以及转移性疾病疗效方面产生了令人印象深刻的数据，促使研究者在局部dMMR CRC中开展了新辅助免疫治疗的小型研究，这些研究中达到了较高的病理学完全缓解率。 免疫疗法何以闪耀？ 在转移性疾病患者中观察到令人印象深刻的客观抗肿瘤缓解率，由此引发了对dMMR CRC新辅助免疫治疗的关注。在帕博利珠单抗治疗难治性转移性实体瘤的初步Ⅱ期研究中，在三线治疗中，dMMR CRC观察到40%的缓解率，而pMMR CRC未观察到缓解。在一项纳武利尤单抗(抗pd-1)二线单药治疗试验，转移性dMMR CRC患者的客观缓解率为31%，69%的患者疾病控制至少12周。随后的3期KEYNOTE-177试验将转移性dMMR CRC患者随机分组，分别接受帕博利珠单抗单药治疗和化疗作为一线治疗。与化疗相比，帕博利珠单抗组的无进展生存期(PFS)有统计学显著改善。这些关键试验为在局限性CRC中评估新辅助ICIs奠定了基础。 新辅助ICI治疗局限性dMMR结肠癌的前瞻性研究 FOxTROT试验证明了新辅助治疗用于可手术的局限性结肠癌的可行性。随后，研究者在局限性dMMR CRC中评估了新辅助ICI治疗，原因是在转移性肿瘤中观察到ICI的显著缓解。NICHE-1是第一项评估新辅助ICI在结肠癌患者中的作用的前瞻性试验，在探索期，本试验纳入了dMMR和pMMR患者，包括62例可切除的Ⅰ~Ⅲ期dMMR肿瘤中的32例。新辅助治疗包括1剂伊匹木单抗(第1天1mg/kg)联合2剂纳武利尤单抗(第1天和第15天3mg/kg)，随后在纳入研究的6周内进行手术切除。对手术标本的检查表明，97%的患者达到了主要病理学缓解(定义为残留存活肿瘤≤10%)，3%达到了部分缓解(18%残留存活肿瘤)，22例患者(69%)达到了病理学完全缓解。在所有dMMR肿瘤患者中，中位随访25个月时，无复发生存率(RFS)为100%。
新辅助ICI治疗局限性dMMR直肠癌的前瞻性研究 以氟嘧啶为基础的化疗和放疗联合手术的新辅助治疗是局部晚期直肠癌(LARC)的标准治疗。在dMMR LARC患者中，研究者评估了新辅助ICI，包括一项在Ⅱ期和Ⅲ期LARC患者中进行的2期研究，该研究使用抗pd-1抗体dostarlimab(每21日500mg)治疗9个周期或6个月，之后接受放化疗和随后的手术切除。如果患者在dostarlimab单药治疗或放化疗后达到完全临床缓解，则进行非手术治疗。在纳入的30例患者中，18例患者中14例完成了6个月的dostarlimab治疗，所有患者在中位随访12个月(范围，6 ~ 25个月)时均达到完全临床缓解。在12个月随访评估时，达到临床完全缓解的14例患者均未需要化疗、放疗或手术。虽然dostarlimab之前已获得美国食品药品监督管理局批准，用于转移性dMMR实体瘤的二线治疗，但美国食品药品监督管理局肿瘤药物咨询委员审查了上述直肠癌数据，并建议对dMMR LARC进行一项更大规模的dostarlimab单药治疗新辅助试验。 新辅助ICI治疗局限性dMMR CRC的回顾性研究 在一个包含3家医院73例dMMR CRC患者(48例结肠、18例直肠和7例同时性原发肿瘤)的病例系列中(包括临床原发肿瘤为T4a或T4b的48例患者[66%])，50例患者接受了抗pd -1单药治疗(58例[80%])、抗pd -1 +抗ctla -4治疗(3例[4%])或抗pd -1联合化疗(12例[16%])。ICI治疗开始后中位随访(范围，1.4 ~ 12.2)个月时，50例患者(68%)接受了手术，其中49例(98%)达到R0切除，28例(56%)达到病理学完全缓解。中位随访17.2个月(范围，3.4 ~ 45.1个月)后，在接受手术治疗的患者中未观察到疾病复发，1例不可切除的患者出现疾病进展。 接受新辅助ICI治疗的局限性dMMR CRC的器官保存 多项2期研究证明了新辅助ICI治疗用于局限性dMMR结肠癌和直肠癌的可行性、疗效和耐受性，患者获得了显著的临床和病理完全缓解率，从而有机会避免手术切除。与可能需要更广泛手术的pMMR肿瘤相比，dMMR结直肠癌通常是更大的原发肿瘤，T分期更晚。手术有风险，包括但不限于潜在的吻合口漏、输尿管损伤和感染。只要肿瘤学结局不受影响，随之而来的手术风险使局限dMMR CRC的非手术治疗具有吸引力，而这需要更长期的临床随访。重要的是，与直肠癌手术相比，结肠癌手术在技术上更具挑战性，并发症更少，并且具有更好的功能结局。因此，可以认为，除非肿瘤学结局与标准治疗相比可以显著改善，否则避免手术可能不是结肠癌患者的首选方案。即使给予新辅助ICI治疗，必须强调的是，手术切除是唯一可以明确排除肠内残留癌的方式。与结肠癌相比，盆腔放疗是LARC的标准治疗方法，但有近期和远期不良反应，包括肠道和膀胱功能障碍、瘘管形成和不孕。这些问题使得直肠癌患者非常希望保留器官。 直肠癌器官保留2期试验和国际观察等待数据证明了对pMMR LARC患者进行器官保留的可行性和安全性。因此，在dMMR直肠癌新辅助ICI的前瞻性2期临床试验中，获得了较高的临床和病理完全缓解率，为非手术治疗带来了很大希望。 治疗考虑和生物学原理 一个重要的问题是在新辅助治疗前需要准确的临床肿瘤分期。Sweden的一项研究发现，结肠癌术前CT分期与病理分期之间的相关性较弱。此外，其他研究发现，对于可能达到完全临床缓解且可以保留器官的患者，影像学、内镜和病理学缓解解读之间的不一致性可能导致外科干预。对于局限性dMMR CRC，新辅助ICI治疗的最佳持续时间目前未知，并且早在ICI开始后6周就观察到完全缓解。在许多局限性疾病患者中，PD-1阻断可获得较高的临床或病理学完全缓解率，因此由于可能增加毒性，因此无需联合抗PD-1和抗ctla -4治疗。如果使用ICI联合治疗，则可能只需要较短的持续时间(在nich -2中为15天)，而抗pd-1单药治疗需要3 ~ 6个月，但目前尚无比较联合治疗和单药治疗结局的数据。
不良反应的考虑 接受新辅助ICI治疗的患者数据表明，在所有前瞻性新辅助研究中，3 ~ 4级毒性作用的发生率均较低，在NICHE-2研究中为3 / 107(3%)，在PICC研究中为1 / 34(3%)，在帕博利珠单抗或多斯塔利单抗研究中分别为2 / 35(6%)或0。与抗pd -1单药治疗(34% ~ 50%)相比，抗pd -1和抗ctla -4双抑制剂治疗(69%)的ICI治疗相关不良事件(trae)发生率较高据报道，结肠炎和肝炎是最常见的迟发性3级或更高级别tra。确保急性trae完全消退的长期安全性数据以及监测延迟trae的发展将具有重要意义。 正在进行中的试验 最近的数据表明，术前给予免疫治疗可以产生强大的抗肿瘤免疫反应。在黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中，数据表明，完整的原发肿瘤是使T细胞启动的肿瘤新抗原的来源。上述数据与一项正在进行中的dMMR 3期(区域淋巴结阳性)结肠癌患者3期试验相关，该试验评估了程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)阻断疗法使用阿替利珠单抗联合氟嘧啶+奥沙利铂作为辅助治疗与单独使用这一化疗方案。本试验采用了在给予PD-L1阻断之前对原发肿瘤和区域淋巴结进行手术切除的标准方法，研究者期待着本研究的结果。 总结与未来展望 虽然新辅助ICI治疗局限性dMMR CRC的早期结果显示了显著的病理和临床缓解率，但目前尚未获得较长期随访数据，以证明肿瘤学结局与标准治疗相似或改善。越来越多的证据表明，dMMR癌的ICI新辅助治疗可能是一种具有显著改善临床结局潜力的最佳免疫学方法。然而，研究者还需要解决一些重要问题，包括新辅助ICI治疗的最佳持续时间、ICI单药治疗与联合治疗的比较，以及对ICI辅助治疗的需求。虽然新辅助免疫治疗用于局限性dMMR CRC的早期结果显示出较高的主要和完全病理学缓解率，但研究者仍需要更长期的随访数据来确保肿瘤学结局不受影响，并得到理想的改善。对于局限性dMMR CRC，新辅助ICI治疗代表了一种潜在的模式转变，对器官保存具有意义。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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