   大家好，今天分享的是CVIR（欧洲心血管及介入杂志）评选出来的CVIR血管介入年度引用次数最多的临床研究文献“Genicular artEry embolizatioN in patiEnts with oSteoarthrItiS of the Knee (GENESIS) Using Permanent Microspheres: Interim Analysis”，是关于我前段时间介绍过的关于膝关节骨性关节炎的介入栓塞主题。    使用永久性微球对膝骨关节炎患者进行膝关节动脉栓塞术(GENESIS)：中期分析 摘要 目的 计划对 GENESIS 进行中期分析；一项前瞻性试点研究，研究使用永久性微球进行膝状动脉栓塞（GAE）对轻度至中度膝骨关节炎患者的作用。 方法 入组38 名患者，中位年龄 = 60 (45-83)，使用 100-300 um 永久微球进行 GAE。所有患者均患有轻度至中度膝关节骨关节炎，保守治疗超过 6 个月出现抵抗。在基线和 12 个月时进行了膝关节 MRI，从而能够使用全器官磁共振成像评分(WORMS) 进行半定量分析。在基线、6周、3个月（n = 32）和1年（n = 16）时完成膝损伤和骨关节炎结果评分（KOOS）和视觉模拟量表（VAS）（0-100 mm）。前瞻性地记录不良事件。 结果 导管超选择进入并栓塞目标膝动脉的技术成功率为 84%。六名患者未进行栓塞：四名患者是由于判定存在非靶栓塞风险，两名患者是由于缺乏充血血管。平均 VAS 从基线时的 60 (SD = 20, 95% CI 53–66) 改善至 3 个月时的 36 (SD = 24, 95% CI 28–44) (p \ 0.001) 和 45 (SD = 30, 95%) CI 30–60) 1 年 (p＜0.05)。所有 KOOS 分量表在 6 周、3 个月和 1 年随访中均显示出显著改善，但日常生活功能除外，该功能在 1 年时达到临界显著性 (p = 0.06)。四名患者在栓塞区域出现轻度自限性皮肤变色。一名患者出现了小的自限性腹股沟血肿。1 年随访时的 WORMS 评分显示滑膜炎显著改善 (p＜0.05)。无骨坏死病例。 结论 使用永久性微球的 GAE 治疗轻中度膝关节 OA 是安全的，并且在早期随访中具有潜在疗效。 关键词 骨关节炎 膝关节 栓塞术 膝关节 内容 膝关节骨关节炎（OA）是发达国家最常见的关节疾病。治疗选择包括镇痛、物理治疗、关节内类固醇、富血小板血浆（PRP）或透明质酸注射、教育计划、减肥和抗炎制剂。关节置换手术通常适用于患有严重关节疾病、疼痛和功能受限的患者。尽管如此，仍有多达30% 的接受全膝关节置换术 (TKR) 的患者未达到手术预期。轻度至中度膝关节骨关节炎，尚未严重到需要进行关节置换，并且对非手术治疗疗效不佳，代表了一个特殊的治疗挑战，证明了该领域研究的合理性。  与许多多因素病症一样，仍然需要一个统一的理论来解释OA 的发病机制。研究工作阐明了血管生成在膝关节 OA 病理生理学中的作用。Mapp等人OA患者发现滑膜、骨赘和半月板中的血管生成增加。新的异常血管生长是由炎症驱动的滑膜内巨噬细胞激活引起的。血管内皮生长因子（VEGF）、b-神经生长因子和神经肽等促血管生成因子已被确定为可促进新血管生成并破坏骨软骨连接。当感觉神经沿着骨关节炎关节中的新血管生长时，它们最终会穿透非钙化的关节软骨、骨赘和半月板的内部区域。据推测，血管生成会导致骨关节炎的结构损伤和疼痛，因此可能提供潜在的栓塞靶点。 Okuno等人是第一个描述膝关节骨关节炎患者膝关节动脉栓塞术 (GAE) 的经验。此后，少数研究报道了GAE在膝关节OA治疗中的作用。膝盖骨关节炎患者的膝状动脉栓塞术 (GENESIS) 研究了使用永久性微球对轻度至中度膝骨关节炎患者进行 GAE 的安全性和可行性。 材料与方法 GENESIS是一项具有完全伦理批准的前瞻性单中心试点研究，并被纳入国家健康研究所 (NIHR) 项目（IRAS：237676，CPMS：37741）。进行了计划的中期分析以评估 GAE 的安全性和可行性。骨科就诊的膝骨关节炎患者被考虑参加这项研究。纳入标准包括年龄 45 岁或以上、X 射线确定为 Kellgren-Lawrence (KL) 1-3 级的轻度至中度膝关节 OA，并且膝关节疼痛持续至少 6 个月，保守治疗（物理治疗/镇痛）/锻炼/减肥/关节内注射）失效。 使用膝关节损伤和骨关节炎结果评分(KOOS) 问卷以及视觉模拟量表 (VAS)（0-100 mm）评估患者的症状。 在GAE 之前，参与者接受了膝关节的对比增强 MRI，以便如前所述对滑膜血管丰富性进行非创伤性评估。 膝骨关节炎的膝关节动脉栓塞术（GAE） 所有GAE 手术均由两位拥有 6 年和 25 年经验的介入放射科医生执行。在超声引导下顺行穿刺股总动脉，插入 4F 血管鞘。使用亲水导丝（Terumo，日本）和 Cobra导管（Merit Medical，美国）进入远端股浅动脉，使用 300 mg/ml 碘造影剂（Iomeron，Bracco，意大利）从此处进行血管造影，显示膝动脉解剖结构（图 1）。局部充血表示有病理改变。使用直头微导管（2.9-2.0F Pursue，Merit Medical，美国）配合Fathom 14 导丝（Boston Scientific，美国）进入供应病理性改变关节滑膜的膝动脉进行血管选择（图2)。通过微导管注射三亚硝酸甘油（GTN），以扩张目标血管。将运动冰袋放置在与待栓塞区域相对应的膝盖皮肤表面上。使用冰袋的作用是，降低的皮肤温度会导致暂时的血管收缩，从而最大限度地减少皮肤动脉分支的非目标栓塞。将冰袋留在原处 15 分钟。进行锥束 CT（飞利浦 Allura FD20），以 0.3 毫升/秒的速度注射 6 毫升 100% 碘造影剂（Iomeron，Bracco，意大利），延迟 6 秒。这使得能够确认充血目标并识别邻近皮肤、肌肉或骨骼的对比增强，从而最大限度地减少非目标栓塞。一旦确认了安全有效的微导管位置，就用稀释在 20 ml (300 mg/ml) 碘造影剂（Iomeron，Bracco，意大利）中的 100-300 um Embosphere 颗粒（Merit Medical，美国）栓塞靶血管。使用 3 ml 注射器每次注射0.1–0.3 ml 栓塞剂，小心地进行栓塞。GAE 在骨关节炎膝关节中的目的是“修剪”异常血管并维持较大的原生远端膝动脉分支（图 2）。平均透视持续时间为 14.29 分钟 (SD = 9.58)，平均累积空气比释动为 96 mGy (SD = 75)。患者在介入放射病房观察4小时，并于当天出院回家。为了最大限度地减少偏差，数据收集是由放射学研究护理团队完成的，而不是由执行手术的介入放射科医生完成。技术成功被定义为目标膝动脉的选择性导管插入和栓塞。GAE 的最小临床重要差异 (MCID) 尚未定义。根据 Roos 的工作，KOOS 分数使用 MCID 10，这是推荐范围的上限。  图1 股浅动脉远端的非选择性血管造影，显示膝动脉解剖结构。内侧关节部分由膝内侧降动脉（红色）、膝上内侧动脉（浅蓝色）和膝下内侧动脉（紫色）供血。外侧关节部分由膝上动脉（深蓝色）和膝下动脉（绿色）以及胫骨前返动脉（黄色）供应。髌股关节的动脉供应来自所有六根膝动脉 ★  图2 A.选择膝上内侧动脉，显示2级KL膝关节骨性关节炎患者膝内侧部分的充血性滑膜。B.用2 ml 100–300 um栓塞颗粒进行栓塞，在20 ml造影剂中稀释，以修剪异常血管，显示栓塞后的外观 结果 2018年 6 月至 2020 年 1 月期间，38 名患者（中位年龄 = 60 岁，范围 = 45-83）参加了 GAE治疗。包括 18 名 KL-3 级患者、17 名 KL-2 级患者和 3 名 KL-1 级患者。尽管对所有目标膝关节动脉进行插管，但技术成功率为 84%，因为 6 名患者没有进行栓塞：一名患者由于皮肤供应充足，三名患者由于所选目标膝关节动脉与腘动脉之间的吻合交通，这可能会导致异位栓塞远端非靶栓塞（图3）。由于缺乏充血表现，另外两名患者未进行栓塞。  图3 膝动脉之间有一个丰富的血管吻合网络。从膝下动脉的肌肉关节分支注射的造影剂显示膝内侧部分的充血性滑膜，以及膝上动脉和腘动脉的逆行充盈 平均随访时间为8 个月（3-12 个月）。基线时的平均 VAS 为 60 (SD = 20, 95% CI 53–66)，6 周时降至 32 (SD = 25, 95% CI 24–42) (p＜0.001)、， 3 个月时36 (SD = 24, 95% CI 28–44) (p＜0.001)，12 个月时 45 (SD = 30, 95% CI 30–60) (p＜0.05)（图 4）。KOOS 子量表显示，除日常生活功能外，所有结果指标在 6 周 (p＜0.001)、3 个月 (p＜0.001) 和 1 年 (＜0.05) 期间均较基线有显著性统计改善，这在 12 月时显示出临界显著性 (p = 0.06)（表 2，图 4）。  图4 箱线图描绘：VAS 评分 (A)、KOOS 子量表日常生活 (B)、KOOS 子量表运动和娱乐 (C)、KOOS 子量表疼痛 (D)、KOOS 子量表生活质量 (E) 以及 KOOS 子量表症状和僵硬度（F） 类间相关性表明，在整个WORMS 评估中，两个观察者之间的一致性达到了良好到优秀的水平。WORMS 分析显示骨赘和骨磨损显著恶化，滑膜炎有所改善（表 3）。无骨坏死病例。 表3全器官磁共振成像评分（WORMS）分析 MCID结果如表 4 所示。3 个月时，69%、56%、53%、59% 和 69% 的患者在症状和僵硬、疼痛、日常生活、运动和娱乐以及生活质量方面分别达到 MCID。 每名患者的平均栓塞注射量为1.6 毫升（SD = 1.4）。每名患者平均栓塞膝关节动脉数为 1.3 (SD = 0.5)。尽管 GAE 在技术上取得了成功，但两名患者在随访时并未获得足够的症状改善，随后在 GAE 后平均 4 个月接受了膝关节置换手术。进行这些手术的骨科医生没有报告任何不良特征。 基线时，30名患者因膝盖疼痛定期服用镇痛药（扑热息痛 = 12、非甾体抗炎药 = 13、阿片类药物 = 5）。在 32 名接受 GAE 的患者中，22 名患者定期接受镇痛（扑热息痛 = 8、非甾体抗炎药 = 10、阿片类药物 = 4）。在 3 个月的随访中，还有15 名患者需要服用镇痛药（扑热息痛 = 7、非甾体抗炎药 = 5、阿片类药物 = 3）。对于完成 1 年随访的患者，仅有11 名患者定期服用镇痛药（扑热息痛 = 4、非甾体抗炎药 = 4、阿片类药物 = 3）。在随访期间，除了两名接受膝关节置换术的患者外，没有患者接受任何其他膝关节特异性治疗。 有27/38 (71%)的患者报告在向目标膝动脉注射造影剂和栓塞时感到疼痛。这些患者在栓塞后立即报告重复注射造影剂后这种伤害性反应有显著改善。 对患者满意度调查问卷结果进行汇总分析（表5），将阳性反应定义为给定分数 1-5，将阴性反应定义为 6-10（问题 7 相反）。这表明 75% 的反应是针对膝关节 OA 的积极治疗。 表5 关于 GAE 可接受性的患者满意度调查问卷结果 副反应 所有不良事件均按照欧洲心血管和介入放射学会(CIRSE) 质量保证文件和并发症分类标准进行前瞻性记录 [20]。由于出现非目标皮肤栓塞，四名患者在栓塞区域出现轻度自限性皮肤变色（12.5%）， 所有病例均在 3 周内完全缓解（3 级）。一名患者出现了小的自限性腹股沟血肿（2 级）。完成1年随访的16例患者中，MRI未发现膝关节骨坏死的病例。 讨论 实验室和动物实验已经确定了新生血管生成在膝关节OA 病理生理学中的作用，这已成为可行的栓塞治疗靶点。现有的人类数据，包括当前的工作，都报告了一致的信息，即 GAE 是安全的、技术上可实现的，并且有益于减轻疼痛以及早期继发于轻度至中度膝关节 OA 的功能限制。目前的分析是报道的最大规模的轻度至中度膝关节 OA 接受 GAE 并进行永久性栓塞的病例组。大多数患者在 6 周时获得了疼痛和功能的早期显著改善，并持续到 12 个月。 GAE最一致报告的不良反应是对周围皮肤的非靶栓塞。CBCT 的使用揭示了识别皮肤分支的重要性以及相应改变微导管位置的必要性。使用CBCT、100-300um 微球，并将冰袋敷在待栓塞区域的皮肤上，有12% 的患者出现非靶皮肤栓塞。这大大低于采用永久性栓塞进行 GAE 的同类研究，分别为 65%和 57%。使用 100-300 um微球，我们还没有出现神经或骨骼血管供应非靶栓塞的案例。 WORMS分析显示，所有患者的滑膜炎均得到显著改善，且没有明显的软骨损失。Okuno 等人也报道了这一发现。并且与滑膜血管过多是膝关节 OA 病理过程中的一个重要因素的假设相一致，GAE 可以利用它来减轻疼痛和改善功能。WORMS 分析还发现骨赘和骨磨损显著恶化，这是以前没有报道过的。从数据来看，有四名患者的骨赘和骨磨损明显恶化，其余患者没有显著差异。这四名患者的 BMI 中位数为 35，显著高于 Okuno 等人报道的队列 25.2 的 BMI。众所周知，高BMI是膝关节OA进展的危险因素。这四名患者的整个膝关节都出现了恶化，而且不仅限于栓塞的关节附近。尽管骨赘和骨磨损显著恶化，这四名患者的 KOOS 疼痛平均改善从基线时的 40 分到 12 个月时的 58 分。需要对 GAE 后的成像进行进一步研究。 为了执行安全的GAE，了解血管之间的吻合、了解栓塞终点以及微导管经验至关重要。通过膝关节吻合的逆行血流可能导致非目标栓塞（图3）。我们报告了三例病例，其中存在显著的逆行血流进入腘动脉，导致非目标栓塞的假定风险。而在其他领域，例如前列腺动脉栓塞（PAE），用弹簧圈栓塞保护血管以防止非靶栓塞是安全有效的；这种做法尚未在 GAE 中进行评估。我们不在 GAE 中用弹簧圈栓塞保护血管的理由有两个考虑因素。首先，我们对相对年轻的患者（中位年龄 = 60 岁）进行手术；众所周知，膝动脉是周围血管疾病中重要的侧支血管，因此维持其供应是有好处的。其次，也许最重要的是，膝动脉为股骨远端、胫骨近端和髌骨提供血液供应。因此，我们假设弹簧圈栓塞与颗粒栓塞相结合可能会破坏骨的血液供应，导致骨坏死。这不仅会导致 GAE 手术效果不佳，而且还可能对未来的治疗（例如关节置换手术）产生不利影响。 患者报告的满意度调查结果支持GAE 作为轻度至中度膝关节 OA 患者可接受的手术。 目前分析的局限性是样本量小、随访期有限以及缺乏实验对照组。 与任何旨在缓解疼痛的干预措施一样，必须考虑安慰剂效应。正确的探索过程应该从实验室，通过动物模型转化为人类，并以安全性和可行性为首要任务。测量干预后疼痛结果的复杂性不可低估，在设计未来测量GAE 反应的试验时应优先考虑。根据这项中期分析的结果，GENESIS 研究现在将对患者进行为期 2 年的跟踪。 原文 Little MW, Gibson M, Briggs J, Speirs A, Yoong P, Ariyanayagam T, Davies N, Tayton E, Tavares S, MacGill S, McLaren C, Harrison R. Genicular artEry embolizatioN in patiEnts with oSteoarthrItiS of the Knee (GENESIS) Using Permanent Microspheres: Interim Analysis. Cardiovasc Intervent Radiol. 2021 Jun;44(6):931-940. doi: 10.1007/s00270-020-02764-3. Epub 2021 Jan 20. Erratum in: Cardiovasc Intervent Radiol. 2021 Apr 21;: PMID: 33474601; PMCID: PMC8172391. 译者述评
译者简介：靳勇 国务院政府特殊津贴专家、江苏省百名医德之星、苏州大学附属第二医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国医师协会介入医师分会全国委员、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会副主任委员、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会候任主任委员、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组组长、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产党员、苏州市卫生系统优秀共产党员、中核宝原优秀共产党员、苏州市医德医风标兵等称号。 专业特长 1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗 2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗 3.食道、胃肠道、呼吸道狭窄及胆道梗阻的介入微创支架治疗 4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微创治疗 5.子宫腺肌症、子宫肌瘤、盆腔瘀血综合征的介入治疗 6.痔疮的介入微创治疗 7.创伤性淋巴瘘的介入治疗 门诊时间 周二上午 周四上午 |
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