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《Current Oncology Reports》杂志 2023年7月刊载[ Jul;25(7):765-775.]德国University of Erlangen-Nürnberg的Natalia Kremenevski , Michael Buchfelder , Nirjhar Hore 撰写的综述《颅内生殖细胞瘤:诊断，发病机制，临床表现和治疗。Intracranial Germinomas: Diagnosis, Pathogenesis, Clinical Presentation, and Management》（doi: 10.1007/s11912-023-01416-2.）。
综述目的 颅内生殖细胞瘤是一种罕见的脑肿瘤，病因不明，具有独特的组织病理学和分子生物学特征。在本文中，我们回顾了关于颅内生殖细胞瘤的流行病学、组织病理学和分子生物学、临床表现(重点是肿瘤位置)、诊断检查和目前的治疗策略及其相关临床结局的文献。 近期研究发现 虽然最佳治疗策略仍存在争议，但颅内生殖细胞瘤对放疗、化疗或两者联合治疗反应良好，具有很高的治愈率和生存率。众所周知，生殖细胞瘤与其他颅内肿瘤的早期鉴别有助于及时开始适当的治疗，从而有助于降低发病率和死亡率。 小结 正在进行的研究将需要导向发现和细化可靠的参数，用于早期诊断和评估颅内生殖细胞瘤患者的预后。 介绍 中枢神经系统生殖细胞肿瘤是一种罕见的脑肿瘤，其病因尚不明确且存在争议。分为两类:生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤。每种肿瘤具有其独特的组织病理学和分子生物学特征、个体生长模式和对治疗的反应。生殖细胞瘤是这两组中最常见的，约占所有颅内生殖细胞肿瘤(iGCT)的2 / 3。虽然最佳治疗策略仍存在争议，但一般对放疗、化疗或两者联合反应良好，具有良好的生存率。一些患者可能会从额外的神经外科切除中获益。生殖细胞瘤常发生在松果体或鞍区-鞍上区，较少发生在基底节区/丘脑。诊断通常基于临床表现、影像学表现和肿瘤标志物的测定。由于它们最初可能表现为内分泌、下丘脑、视觉和认知障碍的非特异性体征，尽管临床表现与病变的位置和大小一致，但准确的、尤其是及时的诊断仍然很困难。与之相对应的是，许多患者在做出诊断之前很久就表现出临床体征。更复杂的是，即使是计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)这样的影像学检查也常常多年不能提供肿瘤表现的证据。众所周知，生殖细胞瘤与其他颅内肿瘤的早期鉴别有助于及时开始适当的治疗，从而有助于降低发病率和死亡率。因此，通过立体定向或内镜活检的组织学确认生殖细胞瘤可能是必要的。此外，近几十年来，由于放疗的高生存率，其晚期不良反应也越来越受到关注。在本文中，我们将对颅内生殖细胞瘤的流行病学、组织病理学和分子生物学、临床表现(重点是肿瘤位置)、诊断检查和目前的治疗策略及其相关的临床结果进行综述。 流行病学 即使在目前基于人群的癌症登记时代，颅内生殖细胞瘤的发病率和分布模式仍不明确。其中一个原因当然是它们的罕见性。其他原因包括各国人口统计学特征以及遗传和环境危险因素的差异。此外，收集罕见癌症的信息有时需要纳入其他数据源，这一过程往往因缺乏数据源而受到严重阻碍。生殖细胞瘤的发病率约为60-77%，约占iGCTs的2 / 3。生殖细胞瘤的生长部位具有性别特异性，男性生殖细胞瘤最常见的表现区域是松果体区(75%)，女性最常见的表现区域是鞍区/鞍上区(75%)。iGCTs的频率在不同种族和国家之间有相当大的差异。在北美和欧洲，iGCTs占所有儿童和青少年原发性脑肿瘤的0.4-3.3%，而在日本、中国和韩国，这一发病率是上述的5 - 8倍。 根据最近发表的2014-2018年美国CBTRUS关于原发性脑和其他中枢神经系统肿瘤诊断统计报告的数据，iGCTs的总发病率(IR)为0.08 / 10万人-年(py)，男性明显占优势(男性IR = 0.12 / 10万人-年，女性IR = 0.04 / 10万人-年)。此外，亚洲和太平洋岛民iGCTs的IR(0.13 / 10万/年)超过了其他种族的观察结果。2008-2012年至2011-2015年的CBTRUS数据显示，iGCTs的总体IR较高(0.10 / 10万人年)，男性的IR也较高。生殖细胞瘤的IR为0.058 / 10万人-年，诊断时的平均年龄和中位年龄分别为18岁和16岁。 McCarthy等发表了比较日本和美国iGCT发病率的相互矛盾的结果。在分析的4个数据库中，2个登记处占美国人口的26%，另外2个登记处占日本总人口的31.8%。两国iGCT的IR差异无统计学意义(日本为0.096 / 10万人-年，美国为0.075 / 10万人-年)。作者还发现基于性别的肿瘤分布是平等的。 然而，Lee SH等人的研究表明，韩国iGCTs的IR(0.179 / 10万人-年)是美国的两倍多。日本熊本县和宫崎县基于人群的流行病学研究发现，iGCTs的年龄校正IR相同(分别为0.18 / 10万人-年和0.17 / 10万人-年)。这些结果支持东亚人群iGCTs发病率高于其他人群的假设。 组织病理学 生殖细胞瘤代表了正常胚胎发育阶段的恶性相关性。该肿瘤在宏观和显微镜下以及免疫组织化学特征上与睾丸精原细胞瘤和卵巢无性细胞瘤相似。由于生殖细胞瘤常位于脑深部且活检标本微小，在某些情况下很难获得准确的组织病理学诊断。 横断面病理示肿瘤由边界清楚的实性和软组织组成。肿瘤切面可呈灰粉色，偶有小囊肿。没有坏死或出血区域。生殖细胞瘤的组织学检查显示大的多角形未分化细胞包围在纤维结缔组织中。细胞有高度的有丝分裂活性，它们的生长发生在片状、小叶或巢状，而不是单一类型的模式。肿瘤细胞的特征通常是苍白的嗜酸性或透明的细胞质，细胞核大且呈囊泡状，核仁增大且不规则。此外，生殖细胞瘤是众所周知的高度免疫原性肿瘤，启动自身免疫反应，随后募集免疫细胞。沿着肿瘤细胞浸润的淋巴细胞形成了文献中描述的典型组织学外观，称为“双细胞模式（two-cell pattern）”(图1)。
图1 HE染色显示肿瘤细胞核大而圆，胞质透明。混合淋巴样细胞(箭头)。B:核表达OCT4的生殖细胞。C散在淋巴细胞(CD45免疫组织化学)。D肿瘤具有高度增殖活性(Ki-67免疫组化)。 生殖细胞瘤表达的特异性标记的免疫组织化学染色提供了额外的信息。它允许在肿瘤组织样本中确认或排除其他生殖细胞肿瘤的存在。生殖细胞瘤中有几种特异性和敏感性的免疫组织化学标记物一致表达和记录。D2-40 (podoplatin)、c-kit(具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白[transmembrane protein with tyrosine kinase activity])和OCT 3/4(octamer-binding transcription factor 3/4，八聚体结合转录因子3/4)常被用于生殖细胞瘤的诊断。其他鉴别标志物如SALL4(sal-likeprotein 4)、LIN28A (RNA结合蛋白LIN28[(RNA-binding protein LIN28])和CD30(肿瘤坏死因子受体[tumor necrosis factor receptor])也可用于鉴别诊断。胎盘碱性磷酸酶(placenta alkaline phosphatase ,PLAP)通常由原始生殖细胞表达，弥漫性细胞质和细胞膜标记也有助于鉴别肿瘤细胞。颅内生殖细胞瘤的代表性组织学和免疫组化图像见图1。 发病机制和分子生物学 生殖细胞瘤的发病机制和分子生物学仍然是一个有实质性争议的话题。历史上，Friedman和Moore在检查睾丸肿瘤后引入了生殖细胞瘤这一术语。多年后，Teilum g提出了所谓的“生殖细胞理论”，认为所有的iGCTs都起源于胚胎发育过程中原始生殖细胞的恶性转化。虽然已经提出了生殖细胞肿瘤病因学的其他解释，但Teilum的理论已得到广泛接受，并被纳入世界卫生组织(World Health Organization)脑肿瘤分类。全面的全球研究努力导致了生殖细胞瘤的特定通路和信号网络的发现，并提高了对肿瘤发病机制的理解。在生殖细胞发育过程中，表观遗传重编程通过转录调控机制，通过某些基因(例如癌症生殖细胞系抗原基因)的DNA低甲基化发生。Fukushima等发现，与其他颅内生殖细胞肿瘤亚型相比，生殖细胞瘤存在广泛的全基因组低DNA甲基化。 染色体研究发现1p、2q、4q、8p、11p、12p和21q增加，1p/q、3p/q、4p、5q、9p/q、10p/q、11q/p、13q、15q、16p、17q、18p/q、19p/q和20p丢失。在Klinefelter综合征患者中，常见的XXY基因型异常和生殖细胞瘤仅表现为颅内表现。日本iGCT联盟的Takami等发现2q和8q的增加以及5q、9p/q、13q和15q的减少与较差的预后相关。 此外，KIT和RAS基因的体细胞突变在大多数殖细胞瘤中是“相互排斥的(mutually exclusive）”。这些突变导致丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)或磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)通路发生改变，这两种通路在细胞周期、代谢、凋亡、分化和迁移的调节中发挥重要作用。尽管Fukushima等人认为这些通路是生殖细胞瘤发生的重要机制，但它们对预后和结局的影响仍不清楚。此外，Ichimura等将患者生存数据与检测到的MAPK或PI3K通路改变进行了比较，结果显示生存无统计学显著差异。考虑到对其他癌症的广泛经验，有推测认为对这些通路的特异性靶向抑制可能是生殖细胞瘤进一步研究主题的一部分。 临床表现 生殖细胞瘤表现为浸润性生长，具有广泛的临床表现。症状包括全身无力、易激惹、头痛、恶心、呕吐、精神状态改变、癫痫发作、内分泌异常、性发育障碍以及孤立的生长迟缓病例。缓慢的肿瘤进展可能会阻碍诊断，往往需要数周到数年的主观症状之间成功关联。生殖细胞瘤常发生于青少年和年轻成人，其症状模糊常被认为是心身疾病，从而导致诊断和治疗延误。肿瘤的位置、大小和邻近组织受累的范围与临床表现密切相关。 鞍区生殖细胞瘤 鞍区生殖细胞瘤的临床体征和症状是继发于许多内分泌异常的发展，这些内分泌异常与鞍区和邻近结构的浸润性或破坏性肿瘤生长和占位效应有关[据文献报道，生殖细胞瘤由于下丘脑和垂体的破坏或功能障碍，导致内分泌病的发生率高于颅咽管瘤。泌乳素分泌增加，但由于缺乏分泌乳汁所需的性激素，严重下丘脑功能障碍时可能不会出现泌乳。此外，还观察到导致生长迟缓、性早熟、性发育延迟和月经不调的其他内分泌缺陷。超过90%的鞍区生殖细胞瘤患者中发现了尿崩症(DI)，这就是为什么患者经常因长期的多尿多饮病史而就医。其他常见的临床症状包括头痛、恶心或呕吐。虽然包括视野变窄和视力下降在内的视觉障碍的出现是由视交叉受压或受侵袭引起的另一个重要症状，但一些患者可能直到后来在诊断检查中才意识到任何视觉障碍。诊断时报告的发病率从40%到90%以上不等。此外，疲劳和食欲不振、睡眠模式改变、行为问题和学习成绩差可同时表现为导致显著诊断延迟的症状。 松果体生殖细胞瘤 松果体区生殖细胞瘤的临床表现由松果体沟与邻近颅内结构的解剖关系决定。患者的主诉持续时间通常较短，因为即使是一个小的肿瘤性松果体病变也可导致脑导水管受压。梗阻性脑积水的首发症状和体征是继发于颅内压升高，如头痛、恶心、呕吐和视觉障碍。神经系统体征和症状包括眩晕、运动障碍或共济失调以及全身无力。文献报道了一种由中脑结构受压引起的特征性症状群，称为Parinaud综合征，包括上视麻痹、光-近反射分离和会聚-回缩性眼球震颤（upward gaze paralysis, light-near dissociation, and convergence-retraction nystagmus）。大约75%的肿瘤位于松果体区患者表现为Parinaud综合征。另有25%的患者出现癫痫发作和行为改变。 基底神经节和丘脑生殖细胞瘤 与生长在鞍区和松果体区的生殖细胞瘤不同，基底节区和丘脑的生殖细胞瘤以隐匿的方式出现，其特征是缓慢进展。由于肿瘤大小和临床表现严重程度的差异，从出现症状到确诊的时间从1个月到数年不等。该区域肿瘤表现的最初体征表现为认知异常和精神状态改变。锥体外系受累可导致缓慢进展的轻偏瘫、肌张力障碍、强直、运动迟缓或运动障碍。在这些肿瘤部位通常观察不到内分泌异常。 诊断检查 生殖细胞瘤的磁共振成像特征 MRI是诊断疑似中枢神经系统疾病的首选影像学方法，可提供病理病变的高分辨率描述、其位置以及与邻近结构的解剖关系。虽然CT也可用于诊断性影像学检查，但MRI似乎是首选的检查方式，因为与CT相比，MRI的灵敏度更高，尤其是在初次就诊时。 生殖细胞瘤在MRI扫描上往往表现为边界清楚的圆形、方圆形或椭圆形肿块。大病灶可表现为囊性和坏死性改变，也可侵袭邻近脑实质。肿瘤通常在T1加权像上呈低到等信号，在T 2加权像上呈等到高信号。静脉注射钆剂后可见均匀或不均匀强化(图2)。某些病例可观察到灶周水肿。松果体组织常可见钙化和小囊肿。丘脑-皮层通路中断导致的同侧半球萎缩高度提示基底节区生殖细胞瘤。
图2颅内生殖细胞瘤的典型磁共振成像。冠状位(A - C)和矢状位(D - F)增强T1加权(A, D)，T1加权(B, E)和T2加权(C, F)图像显示生殖细胞瘤累及垂体柄。增强T1加权矢状位图像显示播散性生殖细胞瘤(G)。增强T1加权和T2加权图像显示位于右侧脑室壁的实性生殖细胞瘤伴囊性成分(H, I)。 鞍区生殖细胞瘤最初在MRI扫描上表现为孤立的垂体柄增厚，因此对诊断提出了重大挑战，并需要密切的神经影像学随访。在晚期，它们可能表现为边界不清、形状不规则的肿块，甚至可能移位视交叉。 生殖细胞瘤的生物标志物 肿瘤标志物由癌细胞产生，几十年来一直被认为是生化肿瘤指标。肿瘤标志物不被独立用于初始的肿瘤诊断检查，因为它们在类似肿瘤病变之间的血浆或其他体液中的水平取决于一些因素，如生长速度、分化阶段和肿瘤内的细胞异质性。然而，它们仍然是肿瘤确诊、治疗反应后以及肿瘤复发的早期指标中有价值的诊断工具。 对血清和脑脊液胎盘碱性磷酸酶(placental alkaline phosphatase, PLAP)的评估表明，它是生殖细胞瘤的可靠生化指标。一些研究报道了与其他颅内肿瘤相比，生殖细胞瘤脑脊液中PLAP测定的可行性。其他研究也证实了高PLAP水平与生殖细胞瘤之间的关系。根据一些文献，PLAP鉴别生殖细胞瘤和其他肿瘤的敏感性和特异性取决于临界值。此外，血清和脑脊液中甲胎蛋白(AFP)和β -人绒毛膜促性腺激素(hCG- β)水平的测定可能特别有助于生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤的初步鉴别。血清和脑脊液AFP呈阴性，对生殖细胞瘤的诊断有次要意义。应同时在血清和脑脊液中测定hCG-β，且hCG-β仅在一小部分生殖细胞瘤中出现。关于hCG-β的预后意义存在争议。一些早期的研究发现，正常或高hCG- β水平的患者预后没有差异，而最近的研究表明，高hCG-β水平与肿瘤进袭性和不良预后相关。 总之，结合其他诊断程序，肿瘤标志物在确诊方面是非常宝贵的。随访期间肿瘤标志物水平的动态变化可能反映了对治疗的反应或肿瘤复发。 内分泌功能障碍 DI（尿崩症）似乎是最常被报道的内分泌紊乱，在治疗后期持续。肿瘤可侵袭第三脑室底、三脑室壁及漏斗部，可能对神经垂体造成不可逆的损伤。除DI外，还包括生长激素、促甲状腺激素、黄体生成素、促卵泡激素和促肾上腺皮质激素的激素功能障碍。另一方面，尽管生殖细胞瘤位于松果体区区，但垂体功能低下也常发生于生殖细胞瘤患者中。 治疗 放射治疗 生殖细胞瘤是一组对辐射高度敏感的肿瘤。历史上的金标准治疗一直是并且仍然是全脑或全脑室放疗联合全脑脊髓照射(CSI)，以降低脊柱转移的风险，同时对瘤床增加剂量。许多出版物提供了10年总生存率为90%的高控制率的证据。然而，如此大的全脑脊髓体积的照射必须考虑到迟发性不良反应。因此，我们引入了其他治疗方法来评估CSI，与以往的实践相比，减少了剂量和照射野。放疗数据来自德国合作倡议(MAKEI 83/86和MAKEI 89)两项前瞻性临床试验。生殖细胞瘤患者全脑脊髓轴照射36 Gy，肿瘤部位推量14 Gy或分别推量30和15 Gy。降低CSI剂量对生殖细胞瘤有同样的疗效。在欧洲另一项多中心前瞻性研究SIOP CNS GCT 96中，研究了局限性生殖细胞瘤患者接受原发肿瘤降低剂量24 Gy CSI和16 Gy照射原发肿瘤的治疗的结果。作者报道了这种治疗的高疗效，5年无事件生存率(EFS)和5年无进展生存率(PFS)分别为0.94±0.02和0.97±0.02。Rogers等于2005年在《柳叶刀》上发表了证明降低放疗剂量合理性的进一步证据。荟萃分析结果显示，与CSI全剂量相比，CSI减量并未显著增加单纯脊柱复发率。同时，Shikama等在对来自日本6家机构的180例生殖细胞瘤病例的回顾性分析中发现，全CSI对PFS没有益处。然而，关于减少放疗的安全性，还有许多其他出版物。 化疗 长期以来，化疗一直是治疗睾丸和卵巢生殖细胞肿瘤的公认方法。这些成功治疗的结果鼓励我们探索化疗作为生殖细胞瘤患者放疗的可能替代方案，以避免放疗的长期有害影响，特别是在儿童和年轻成人人群中。三项多中心国际CNS GCT试验已经开展，以研究单纯化疗方法治疗颅内生殖细胞瘤的可行性。在第一项研究中，研究方案包括卡铂、依托泊苷和博来霉素。共纳入45例生殖细胞瘤患者。据报道，在中位随访13个月时，生殖细胞瘤的完全缓解率为84%，EFS仅为42%。第二项国际CNS GCT试验纳入了19例生殖细胞瘤患者。化疗方案改良为卡铂与顺铂互换，加用大剂量环磷酰胺。3例患者死于治疗相关毒性。5年EFS和OS分别仅为47%和68%。在第三项研究中，我们根据分层的风险，采用两种风险个体化化疗方案之一对患者进行治疗。纯生殖细胞瘤接受的化疗强度低于含有SGC(合体滋养细胞)成分的生殖细胞瘤。在这里，25例患者中有11例在平均30.8个月时复发。三项国际CNS GCT研究都提出了大量证据，表明对于生殖细胞瘤患者，单独强化化疗的疗效低于单独放疗或联合化疗。 化疗和放疗的联合 为了在不影响OS和EFS的前提下降低放疗的不良反应，研究者们做了很多尝试。化疗联合放疗导致后续放疗体积和剂量的降低。这为法国儿科肿瘤学会(French Society of Pediatric Oncology)的前瞻性研究奠定了基础。在29例经组织学证实的生殖细胞瘤患者中，预防性CSI被化疗和在初始瘤床应用40 Gy取代。本研究在OS和EFS方面的结果与广泛照射的治疗策略相似。该结果在一个更大的患者队列中的第二项研究中得到了证实。最后，儿童肿瘤学组(Children’s Oncology Group)发表了关于生殖细胞瘤中最大的辐射剂量降低策略的前瞻性研究。这项多中心研究纳入了来自美国、加拿大和澳大利亚的137例患者。采用全脑室照射18 Gy，瘤床推量12 Gy，卡铂+依托泊苷化疗4个周期。结果分析显示，137例患者中仅有8例复发，且认知功能恶化较少。综上所述，与单纯放疗MAKEI研究和SIOP CNS GCT 96的联合化疗和放疗相比，该研究显示了更有利的结局。 神经外科在生殖细胞瘤治疗中的作用 总的来说，临床肿瘤学共识是，除了组织学诊断外，最大限度的肿瘤减积对于任何可疑肿瘤的治疗计划和优化以及预后评估都至关重要。然而，对于生殖细胞瘤而言，这在很长一段时间内都是次要的，因为神经外科干预很大程度上局限于扩大活检或梗阻性脑积水的治疗。这可能是由于鞍上区和松果体区的高放射敏感性和开放神经外科手术后发病率的增加。随着术中神经导航MRI系统和尖端手术显微镜的引入，神经外科技术的进步大大降低了生殖细胞瘤患者的死亡率和发病率，缩短了住院时间，并提高了患者的术后生活质量。 采用幕下-小脑上路径可以有效到达松果体区生殖细胞瘤，而对于合并脑积水的松果体区肿瘤可以进行内镜活检。鞍上区手术路径包括经颅(翼点或眶上开颅)和经蝶(直接鼻旁、唇下或隔旁)入路。 预后和结局 由于其对放化疗的敏感性，生殖细胞瘤具有长期成功的治疗历史和良好的预后。单独放疗或联合化疗的治愈率非常高。Matsutani等发表了组织学证实为生殖细胞瘤的最长随访系列患者。作者报道该组10年、15年和20年的总生存率分别为91.7%、87.6%和80.2%。对监测、流行病学和最终结果数据库的分析发现，生殖细胞瘤20年和30年的OS率分别为84.1%和61.9%。一项来自颅内生殖细胞肿瘤联盟的96例生殖细胞瘤患者的综述显示，5年OS率和PFS率分别为98.6%和87.3%。另一项已发表的回顾性多国亚洲研究报道，两组的5年OS率和PFS率相似，分别为97.2%和89.9%。一项来自加拿大和美国的儿童肿瘤协作组研究最近公布了他们的简化化疗方案和随后的剂量减少的照射试验的结果。这一新的治疗策略在一项前瞻性和出色的研究中详细说明，其3年PFS率和OS率分别为94.5%和100%。 结论 来自欧洲、美国和日本的合作研究小组最近发表的论文，对生殖细胞瘤(一种罕见的脑肿瘤实体)的复杂性有了新的认识。来自日本的颅内生殖细胞肿瘤基因组分析联盟有许多关于生殖细胞瘤的分子、表观遗传学和遗传发病机制的著作。特别值得注意的是北美儿童肿瘤协作组(Children’s Oncology Group)的研究人员的结果，他们在一项实施良好的2期临床试验中表明，生殖细胞瘤患儿可以通过降低剂量的放疗和毒性较小的化疗组成的联合治疗达到完全缓解。本质上，他们证明了优化治疗策略的可行性，该策略旨在减少治疗相关的长期副作用，改善儿童患者的生活质量，同时保持较高的治愈率。然而，基于分子途径坚实知识的特异性抑制剂的应用仍然是未来试验的主题。正在进行的研究将需要导向发现和完善可靠的参数，用于生殖细胞瘤患者的早期诊断和预后评估。 |
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