乳酸脱氢酶（LDH）——预警PNH预后、指导PNH治疗的明珠指标

保定市大医精诚 2023-09-15

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阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种非常罕见的体细胞Xp22.1上PIG-A基因突变导致的获得性造血干细胞克隆性疾病¹，不受控制的补体过度激活引起的血管内溶血是导致PNH溶血的直接原因²。

PNH可引起患者出现多种临床表现，包括血栓形成、吞咽困难、腹痛、贫血、疲乏等，并引起过早死亡³。研究显示，在仅接受对症支持治疗（包括输血、抗凝等）的情况下，PNH患者5年死亡率可达35%⁴。

其中血栓形成是PNH患者最常见的并发症和死亡原因⁵，PNH患者发生静脉血栓栓塞（VTE）的风险是健康人群的50~69倍^6.7，在PNH患者中，有29%~44%的患者至少发生过1次血栓事件⁵，即使既往接受了抗凝治疗或有输血史，患者仍面临着血栓形成风险⁶，且在已知的PNH死因中，血栓栓塞占比40%-67%⁵，血栓栓塞的出现影响了PNH患者的生存期和生存质量。

LDH——反应PNH疾病活动的唯一可靠生物标志物

乳酸脱氢酶是（LDH）是一类烟酰胺腺嘌呤二核苷（NAD）依赖性激酶，是糖酵解的重要酶系之一，可催化丙酸与L-乳酸之间的还原氧化反应，也可催化相关的α-酮酸，在机体产生能量中起着重要的作用⁸。LDH广泛存在于人体的各种组织中，包括血液、心肌、肝、肾、骨骼肌、肺等组织⁹，其中，红细胞内的LDH约为正常血清的1000倍¹⁰。

通常情况下，人体的血清LDH处于正常水平，而PNH患者在溶血过程中，红细胞的LDH被释放入血，引起血清LDH显著升高¹¹，在严重溶血的情况下，患者的血清LDH水平可能超正常值的20倍¹²，因此，LDH是血管内溶血的重要生物标志物^11.13。

且高水平的LDH是患者发生血栓栓塞、器官损伤、过早死亡的危险因素^14.15。来自韩国PNH注册研究的301名患者的回顾性分析数据显示，LDH ≥ 1.5倍正常值上限（ULN）患者的血栓栓塞发生率是LDH＜1.5倍ULN患者血栓栓塞发生率的7倍（p=0.013），同时，如在LDH≥1.5倍ULN的基础上，出现了腹痛、呼吸困难、胸痛等可能由进行性器官损害所导致的症状，患者的血栓栓塞风险会进一步增加约10-19倍（图1）¹⁴；该分析还发现，LDH ≥ 1.5倍ULN患者的死亡率是LDH＜1.5倍ULN患者死亡率的4.81倍（p＜0.001），同样，如在LDH≥1.5倍ULN的基础上，出现了腹痛、呼吸困难、胸痛等可能由进行性器官损害所导致的症状，患者的死亡风险会进一步增加（图2）¹⁵。

图1 PNH患者血栓栓塞的风险因素

图2 PNH患者死亡的风险因素

另外，PNH患者同样可出现其他实验室指标变化，如血红蛋白下降。血红蛋白虽同样可反应溶血水平，但其更常用于区分贫血¹⁶。而在既往研究中，贫血/输血依赖并未被确定为血栓栓塞的危险因素^14.17，且血红蛋白易受到PNH克隆大小、骨髓衰竭以及铁、维生素¹²、叶酸等营养因素影响而发生变化，因此血红蛋白并非PNH疾病活动的良好生物标志物^18-20；

而对于PNH克隆大小，既往研究发现其与血栓栓塞之间并没有良好的相关性^14.17，在韩国PNH注册研究的回顾性分析中，按PNH克隆＜20%、20%~50%、＞50%分组后发现，PNH克隆大小与血栓栓塞之间无显著关联（p=0.843），即使是PNH克隆＜20%的患者，发生血栓栓塞的风险仍然较高¹⁴；在另一项国际PNH登记处研究中，按PNH克隆＜10%、10%~30%、30%~50%、≥50%分组后发现，虽相比于PNH克隆＜10%的患者，30%~50%和≥50%的患者血栓栓塞风险更高，但10%~30%的患者表现出血栓栓塞风险更低的倾向¹⁷，表明PNH克隆并不能很好的反应血栓栓塞风险。

因此，LDH仍是唯一反应PNH疾病活动的可靠生物标志物。

高疾病活动度（HDA）——LDH ≥ 1.5倍ULN 至少一个症状

考虑到LDH≥1.5倍ULN患者的血栓栓塞、过早死亡等不良预后风险更高^14.15，因此基于PNH的LDH水平及症状，定义了高疾病活动度（HDA)，将基线前6个月内有溶血证据（LDH≥1.5倍ULN），并且有至少1种以下体征病史基线前的症状：疲劳、血红蛋白尿、腹痛、呼吸困难、贫血（血红蛋白 < 100 g/L）、MAVE（包括 TE）、吞咽困难或勃起功能障碍定义为HDA²¹。

研究显示，约51.6%的PNH克隆>0.01%的患者在基线时伴有HDA²¹，且HDA患者的血栓发生风险显著更高，来自国际PNH登记处的一项研究显示，相比于无HDA的PNH患者，HDA-PNH患者的血栓栓塞风险升高了2.07倍，且在LDH≥1.5倍ULN的基础上，HDA标准症状越多，血栓栓塞风险越高，如伴有≥4种HDA标准症状，PNH患者的血栓栓塞风险可升高10.76倍；如伴有2~3种HDA标准症状，PNH患者的血栓栓塞风险可升高5.23倍（图3），提示HDA患者尤其是HDA症状多的PNH预后更差¹⁷。

图3 不同HDA-PNH患者的血栓栓塞风险

因此，对于HDA-PNH患者，应尽早接受有效治疗，保证患者良好预后。

PNH国内外指南共识——LDH ≥ 1.5倍ULN且伴有症状的患者，推荐尽快用药

目前，国内外已经发布了众多关于PNH的治疗指南^22-26，并对各类型PNH患者进行了治疗推荐。不同的治疗方法适用于不同类型的患者，如出现贫血、感染、血栓栓塞、溶血危象等症状或合并再生障碍性贫血（AA）、骨髓增生异常综合征（MDS）的患者，可接受输血、抗感染、抗凝、糖皮质激素等对症支持和免疫抑制剂治疗；对于合并骨髓衰竭、难治性PNH、输血依赖性溶血性贫血、反复出现危及生命的血栓栓塞事件的患者，可考虑治愈性治疗（异基因造血干细胞移植）²²。

而依库珠单抗的出现，为PNH患者带来了更有效的治疗，多项临床研究、真实世界研究、meta分析^27-30显示其可显著降低PNH患者LDH水平（图4）、减轻PNH患者血管内溶血，减少PNH患者红细胞输注，明显改善PNH患者贫血，减少PNH患者血栓栓塞，延长PNH患者生存期。

图4 依库珠单抗治疗后LDH水平变化森林图

对于HDA患者，依库珠单抗的疗效可能更为有效，来自国际PNH登记处的一项回顾性研究显示，对于HDA患者和非HDA患者，接受依库珠单抗治疗后LDH分别较基线平均减少5.3倍ULN (P < 0.0001)和2.3倍ULN (P = 0.16)（图5）；MAVE发生率分别下降了4.4/100患者年（IRR=0.2）和2.9/100患者年（IRR=0.3）；血栓栓塞发生率分别下降了3.2/100患者年（IRR=0.2）和2.2/100患者年（IRR=0.2）；输血次数分别下降了4次/患者年和1.1次/患者年，相较于非HDA患者，依库珠单抗治疗HDA患者时的疗效在数值上均更优。

图5 HDA和非HDA患者接受依库珠单抗治疗后的LDH变化

鉴于依库珠单抗在HDA和非HDA患者中优秀的疗效，其受到包括PESG PNH 诊断、随访和治疗指南、加拿大PNH共识、巴西PNH共识、中国罕见病诊疗指南、中国PNH诊疗共识等广大指南共识的一致推荐^22-26。（图6）

PESG PNH 诊断、随访和治疗指南²²：对于HDA的溶血性PNH患者，需接受依库珠单抗治疗；对于非溶血性PNH患者，如出现慢性溶血、静脉血栓栓塞（VTE）、溶血发作时，也需接受依库珠单抗治疗。

图6 PESG PNH 诊断、随访和治疗指南的PNH治疗流程22

巴西PNH诊断、治疗共识²³：对于溶血（LDH≥1.5倍ULN），有症状，并且符合以下任何标准：Hb < 7 g/dL 或 Hb < 10 g/dL，在有心脏症状的患者中至少进行两次独立测量；与PNH相关的血栓形成；与溶血相关的并发症：肾功能不全和肺动脉高压；腹痛和/或吞咽困难和/或勃起功能障碍；妊娠，尤其是那些有妊娠并发症史的人），无论是否需要输血及PNH克隆大小，均可考虑依库珠单抗治疗。
加拿大PNH治疗共识²⁴：对于PNH克隆＞10%且有显著血管内溶血（LDH＞1.5倍ULN）并伴有终末器官损伤（伴或不伴输血依赖的严重贫血；血栓形成（静脉或动脉）；无法解释的肺功能不全或高血压；无法解释的肾功能不全；复发性腹痛或吞咽困难，需要住院或阿片类药物治疗）的PNH患者推荐依库珠单抗治疗。

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