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仅供医学专业人士阅读参考 PNH溶血与否等临床表现取决于红细胞异常的比例和类型。
阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）是一种以补体介导的红细胞破坏（溶血）为特征的血液疾病，常以晚间血尿为临床表现，可引起广泛的衰弱症状和并发症，如溶血、静脉血栓形成和再生障碍性贫血。PNH发病受到遗传和后天因素双重调节，现通过文献归纳及临床案例揭示其溶血奥秘。1881年Paul Strilbing's[1]首次描述睡眠与血红蛋白尿的关系，并简单命名为“Paroxysmale hemoglobinuria（突发性血红蛋白尿）”。1.PNH是一种造血干细胞疾病，其克隆异常可同时发生在红细胞、粒细胞、单核细胞及淋巴细胞上，所以PNH常伴有全血细胞减少，其中以红系减少最为显著。2.PNH不同于其他遗传性溶血（遗传性球形红细胞增多症、G6PD缺陷症等），其缺陷过程是后天获得的（现在认为与免疫相关），而不是遗传的。——DacieJV双重发病学说（Dualpathogenesistheory，DPT）[2]，DacieJV被blood杂志评价为PNH领域最知名的研究者之一（图1）。图1《blood》杂志在创刊70周年庆时，DacieJV关于PNH的论文被收录高光回顾系列（flashback series）PNH是一种由于1个或几个造血干细胞经获得性体细胞PIG-A基因突变造成的非恶性的克隆性疾病，PIG-A突变造成糖基磷脂酰肌醇（GPI）合成异常，导致由GPI锚接在细胞膜上的一组膜蛋白（CD55、CD59等）表达降低或缺失[3]，从而使红细胞膜结构脆弱，对补体的敏感性增加，临床上主要表现为慢性血管内溶血、造血功能衰竭和反复血栓形成（图2）。起初认为CD55在PNH的红细胞溶血中有重要作用，CD55是细胞膜上的C3转化酶衰变加速因子（DAF），通过调节C3和C5补体蛋白转化酶调控早期补体级联反应（图3）。然而，单纯CD55缺乏并不能导致溶血，这在先天性CD55缺乏症患者中得到了证实。CD59又被称为膜反应性攻击复合物抑制剂（MIRL），其可以阻止C9掺入C5b-8复合物中，而阻止膜攻击单位形成，达到抑制补体终末攻击反应的作用（图3）。1990年发现了1例先天性CD59缺乏症患者，其表现出众多PNH的典型表现，如血管内溶血、血红蛋白尿和静脉血栓，因此，目前认为PNH的典型表现-血管内溶血和血栓是由于CD59缺乏所致[4]。由于补体作用最适宜的pH是6.8～7.0，而睡眠时呼吸中枢敏感性降低，酸性代谢产物积聚，所以血红蛋白尿一般在早晨较重，下午较轻。PNH溶血与否等临床表现取决于红细胞异常的比例和类型。根据GPI-APs缺失程度，将红细胞分为3类：（1）PNHIII红细胞：CD59全阴性，它对补体溶血的敏感性为正常红细胞的25~30倍，极易溶血。（2）PNHII红细胞：CD59部分阳性（通常为正常表达的10%），它对补体的敏感性较正常红细胞高3~5倍，溶血相对温和。但是在补体激活增强的情况下（如感染、创伤、手术、怀孕、异常压力），以PNHII红细胞为主的患者可能发生剧烈溶血。以上3型细胞不是独立存在，而是以不同比例存在同一患者体内。溶血的克隆阈值：中性粒细胞PNH克隆比例在20%~25%范围内，相应的GPI-APs缺陷红细胞数量为3%~5%时，这是区分亚临床PNH（无肉眼可见溶血）与临床PNH（溶血）的阈值[6]。溶血诱因：本病在睡眠时病情加重，约35%患者血红蛋白尿与睡眠有关。此外，感染、特别是病毒性感染、药物（如阿司匹林、氯丙嗪、氯化铵、呋喃坦啶、铁剂等）、输血、手术、劳累、精神创伤等均可诱发溶血。根据溶血情况、骨髓增生程度以及GPI-APs缺陷程度，PNH分为典型PNH（ClassicPNH），PNH伴骨髓衰竭（PNH/BMF），亚临床型PNH（PNH-sc）。约50%~60%的再生障碍性贫血（AA）患者和15%~20%的低风险骨髓增生异常综合征（MDS）患者被发现存在GPI-AP缺陷的红细胞和粒细胞[7-8]。目前对于PNH伴骨髓衰竭的发病机制尚不明确。Eculizumab，是针对补体C5的重组人源化单克隆抗体，于2007年首次获准上市，目前已获批4种罕见病适应症：PNH、非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）、抗AchR抗体阳性全身性重症肌无力（gMG）、抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）。Ultomiris是第一款也是目前唯一一款长效C5补体抑制剂，它通过抑制终末补体级联反应中的C5蛋白发挥作用，2018年获批。Empaveli是FDA批准的首个治疗PNH的靶向补体C3疗法，2021年5月获批。用于治疗未经治疗的成人PNH和既往接受过补体C5抑制剂Eculizumab和Ultomiris治疗的PNH患者。对于溶血严重的PNH患者，如何避免溶血对其他检验结果的影响？溶血对于诸多检测项目（血钾、血糖等）影响显著，现以本院实际案例分享我们的处置方案。图6 流式PNH高敏分型：PNHⅢ型红细胞占42.06%图7 尿含铁血黄素染色阳性（部分铁颗粒并不沉积在内皮细胞上，但也呈现圆珠状，似有活性）患者住院期间多次采血溶血明显，对于血钾、肝功能等指标影响较大。检验科建议其中午采血，改变采血时间后的标本溶血程度明显减少。图8 不同采集时间点溶血程度变化，中午采血溶血程度明显减轻1.PNH发病机制是造血干细胞在一定条件下发生突变，产生GPI缺陷的克隆；2.PNH是否溶血取决于红细胞GPI缺陷程度，外在诱因（睡眠等）会激活补体、加重红细胞破坏；3.PNH伴随骨髓衰竭（AA，MDS）的分子机制尚不明确。[1]DACIE JV.Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria.Proc R Soc Med.1963;56(7):587-596.[2]Dacie JV.Diagnosis and mechanism of hemolysis in chronic hemolytic anemia with nocturnal hemoglobinuria.Blood.1949;4(11):1183-1195.[3]Kinoshita T,Inoue N,Takeda J.Defective glycosyl phosphatidylinositol anchor synthesis and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.Adv Immunol.1995;60:57-103.[4]Parker CJ.Hemolysis in PNH.In:Young NS,Moss J,eds.Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria and the Glycosylphosphatidylinositol-Linked Proteins.San Diego,CA:Academic Press;2000:49-100.[5]Parker CJ.Update on the diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2016;2016(1):208-216.[6]PuJJ,Mukhina G,Wang H,Savage WJ,Brodsky RA.Natural history ofparoxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in patients presenting asaplastic anemia.Eur J Haematol.2011 Jul;87(1):37-45.[7]WangSA,Pozdnyakova O,Jorgensen JL,et al..Detection ofparoxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in patients withmyelodysplastic syndromes and related bone marrow diseases,withemphasis on diagnostic pitfalls and caveats.Haematologica.2009;94(1):29-37.[8]SugimoriC,Chuhjo T,Feng X,et al..Minor population of CD55-CD59-blood cells predicts response to immunosuppressive therapy andprognosis in patients with aplastic anemia.Blood.2006;107(4):1308-1314.
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