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脑机接口(BCI)是近年来广泛研究的课题。政府和公司在相关研究和应用方面投入了大量资金。沟通和运动功能的恢复，心理障碍的治疗，游戏以及其他日常和治疗应用都受益于脑机接口。电极是脑电活动检测和传递的基本、基本脑机接口前提的关键。然而，传统的刚性电极由于对人体的潜在损害以及信号质量随时间下降而受到限制。这些因素使得柔性电极的发展变得至关重要和紧迫。近年来，由柔软材料制成的柔性电极越来越受欢迎。这是传统刚性电极的替代品，因为它们具有更高的一致性，具有更高的信噪比(SNR)信号的潜力，并且应用范围更广。因此，本文探讨了柔性电极的最新分类和未来的发展方向，以进一步促进BCI柔性电极的快速问世。最后，对这一学科的发展前景进行了展望。
# 脑机接口的电极概述 脑机接口技术的前提是在脑与电极之间建立一个稳定的低阻抗接口，以保证脑电信号的质量。无论采用何种电极，其基本思路都是在提高EEG记录信号质量的同时，提高患者的舒适度，尽量减少患者的创伤。因此，电极有可能成为脑机接口系统的核心组件。 目前收集脑电信号主要有三种途径，一是通过电极技术实现。电刺激具有较低的空间分辨率，但它具有较高的时间分辨率(一般以毫秒为单位)和便携性，特别是脑深部电刺激(DBS)，它已经获得了FDA批准用于癫痫治疗。电刺激还能实现闭环应用，即实现脑机接口与人脑的双向信息交互。神经调节可以通过电极技术实现，也可以通过光遗传学或磁刺激（TMS）来实现，这些技术在疾病治疗中也发挥着重要作用。经颅磁刺激安全、无创、有效，但缺乏可移植性。此外，TMS仪器的沉重性质阻碍了其闭环应用的潜力。光遗传学调制具有高空间分辨率和高时间分辨率的优点。能够靶向特定类型的细胞，并以快速的作用时间(一般在微秒内)刺激或抑制神经元簇。尽管光遗传学在空间和时间分辨率上具有突出的优势，但其侵入性仍然限制了其应用。如图2所示。
图2：电刺激、磁刺激和光遗传学的比较 # 柔性电极的优势 迄今为止，记录来自信号神经元的脑电图信号需要植入侵入性电极。商业侵入电极通常由刚性金属和硅制成，它们可能与脑组织存在生物相容性问题，导致感染或对大脑造成伤害。进而影响脑电信号的长期(3个月以上)稳定测量。传统的半侵入电极是由金属电极如铂和硅橡胶衬底制成的。由于机械性能的原因，传统的半侵入性电极在患者移动时经常在皮层表面滑动。因此，这些电极不太可能用于长期植入(超过3个月)。目前，最常用的记录生物信号和电刺激的无创电极是Ag/AgCl电极，通常使用盐水或有益凝胶接触凹凸不平的表面。然而，这些电极仍然存在一些问题，如凝胶制备和参与者的舒适度。 考虑到上述所有缺点，开发柔性电极是必要的。它们可能有潜力解决刚性电极无法解决的问题。柔性神经电极被认为与脑组织形成兼容的界面，有助于减轻免疫反应并实现长期记录的稳定性。以聚合物为基础的柔性电极通常具有更好的柔韧性，可以满足制造电极的标准。此外，它们还能最大限度地减少头部运动和生理运动的伪像，如呼吸或心脏相关的血流脉动，如果使用刚性电极，这些伪像可能会造成损害。因此，有必要开发不同种类的柔性电极来满足人们的需求，寻求多样化的界面材料可能会突破当前的瓶颈。研究人员正在努力通过采用低弹性模量的材料来提高柔性。本文综述了柔性电极及其材料的最新进展。 # 柔性电极的分类 根据对大脑的侵入性，电极可分为侵入性、半侵入性和非侵入性三大类。有创电极和半创电极都是颅内电极，需要开颅放置电极。侵入式电极直接穿透脑组织软组织，记录单个神经元的电压电位，从而获得高质量的电位值。半侵入性电极被放置在大脑皮层的硬膜外或硬膜下表面，而不是刺入脑组织。根据电极的位置，非侵入性电极可分为头皮电极、耳电极和前额电极。放置在耳内或耳后的耳脑电图电极可以并入耳机，前景广阔。 当涉及到对柔性电极的额外要求时，所有BCI电极都追求主要性能，如机械性能、粘附性和生物相容性。此外，生物可降解性可能在放置和药物递送的颅内电极中发挥更重要的作用。 3.1 侵入式电极 侵入式电极在脑机接口中显示出巨大的潜力。它们探测的神经活动具有广泛的空间尺度和显著的解剖多样性，这使得生物系统和外部电子设备之间的相互作用成为可能。 近年来，侵入式电极也向着柔性材料发展。Lee等人制作了一个带有柔性衬底的1024通道穿透硅微针阵列(SiMNA)(图3a)。它提供了对大脑运动的遵从性和详细的时空映射。当侵入性电极与机器学习技术相结合时，它们将成为脑机接口应用中最重要的部分。也许，它们可以用来恢复许多疾病引起的生理功能。为了减少侵入性电极对脑组织的伤害，Opie等人提出了铂电极阵列（图3b)。它可以安装在镍钛诺血管内支架上，用于神经记录和刺激。 为了模拟神经元的生存环境，Sheng等人利用人工脑脊液(artificial cerebrospinal fluid, ACSF)制备了PEG水凝胶神经界面，与其他材料相比，水凝胶由于其灵活性，使其易于符合复杂的表面结构，更重要的是，水凝胶可以减少电极和神经元之间的不相似性，这是另一个巨大的优势。它在医学和生物学上都有广泛的应用，在假肢和神经疾病的治疗中起着关键作用。这种水凝胶的生物相容性比铂更好，引起的免疫反应更少。Park等人提出了一种用于长期神经传感的混合多功能探针。该微电极阵列由7根锡(Sn)微线包裹在聚醚酰亚胺(PEI)绝缘包层中，然后将其与光纤和微流控通道集成到软水凝胶基质中制备探针。由于聚丙烯酰胺-海藻酸盐(PAM-Alg)水凝胶具有脑组织柔软性、生物相容性、生理环境稳定性等特点，因此选择其作为杂交探针的基质。在水凝胶的帮助下，探针可以模拟脑组织，直接插入大脑深层区域，损伤最小。然而，侵入性电极也有许多缺点，如侵入性手术、感染风险、出血和长期记录时信号变差。 侵入性电极的另一个趋势是结合更多的通道来记录来自小型植入电极的脑电图信号，实现多功能和无线通信，一些最近的电极设计正在接近这些标准，这可以通过柔性材料、薄膜、纤维等的组合来实现。电极通常由金属、石墨烯、导电聚合物和可拉伸基底构成，并结合各种化学成分技术。Neuralink®制造了超细聚合物线探针，每条线有32个电极，可以通过在预定区域缝合机器来快速植入(图3e)。
图3：颅内电极。有创电极:a) 32通道SiMNA植入小鼠体感觉皮层的放大照片;b)支架示意图;c)用于神经颗粒阵列的经皮射频电源和数据链的概念;d)美国一角硬币上的小晶片(插图显示用于皮质内通路的可选后处理集成微线);e) 32个电极接触间隔为75 μm的“树形”探针。半侵入电极:f)带有记录单元的1152通道阵列的照片;g)神经网格符合兰花花瓣的表面 颅外电极(比例尺，5mm)。插图:256电极NeuroGrid(比例尺，100 μm)的光学显微照片。电极尺寸为10 × 10 μm2，电极间距为30 μm; h) 8 cm × 8 cm PtNRGrids(2048个通道); i) 3mm × 13mm PtNRGrids(1024通道);j)电极在大鼠脑皮层上的放大显微镜图像;k) E4晶须刺激诱发的ECoG记录(N = 50，原始);l)柔软可拉伸的电极栅格。 3.2 半侵入性电极 半侵入电极又称ECoG电极，可精确定位于大脑表面，易于与大脑曲面贴合，具有更高的空间分辨率和更大的接触面积。最近，多通道ECoG电极阵列已经被制造出来，它由数百个通道组成，从而产生高空间分辨率(图3f)。Neurogrid是4微米薄的基于聚苯乙烯的ECoG电极，由256个记录位点组 (图3g)。ECoG 不穿透脑组织，因此引起的感染和免疫反应较少。同时，它比无创电极提供更好的信号质量。由于这些优点，柔性ECoG阵列在生物医学诊断和脑功能研究中发挥了重要作用，如癫痫、慢性疼痛和脑肿瘤等需要精细空间分辨率的脑功能。 此外，信噪比和空间分辨率是评估电极的最关键特征。为了提高信号质量，减少干扰，提出了超薄(30 μm)高空间分辨率的微电子皮质图(µECoG)，该技术可以收集来自大脑多个区域的大量数据，并已广泛应用于运动和言语神经假体。ptnrgrid由嵌入6.6 μ m厚的聚对二甲苯衬底的30 μ m触点组成，可提供数千个通道，范围从1024到2048(图3h-k)。[76a]该研究以1mm空间分辨率确定了接受癫痫手术的患者癫痫放电的空间扩散和动态。ECoG电极的发展趋势是结合多层结构的灵活性和辅助功能，同时最大限度地减少侵入性和损伤(图21)。[76a, 80]最重要的是，衬底材料的发展使得大脑和电极之间具有相似的机械性能、更好的生物相容性、更强的粘附性和更低的阻抗。 3.3 非侵入性电极 目前，非侵入性电极已成为神经科学研究和娱乐应用的首选和有用工具。非侵入性电极的主要问题是缺乏空间分辨率，然而科学家已经探索了许多解决方案，例如最小化电极的尺寸和增加电极的数量。
图4：a)具有实时脑电图测量能力的便携式耳机结构示意图。b)由(i) AgNWs/CNTs/PDMS， (ii)由金层覆盖的导电互连层和(iii)支撑记忆泡沫组成的人造耳塞的详细结构和元件图像;c)比较了商用湿式Ag/AgCl电极和干式AgNWs/CNTs/PDMS电极的皮肤和电极接触阻抗电性能;d) BrainStatus电极放置;e)测量装置和接触阻抗，电极尺寸约为直径1cm (30 Hz);f)柔性微针阵列演示;g)柔性微针阵列电极图像;h)镀银聚合物刷毛原型;h)镀银聚合物刷毛原型;i)最终Ag/AgCl涂层PU电极照片;j)为不同邵氏硬度值和两种电极位置绘制的阻抗低于1.3 MΩ时所需的最小法向力箱线图。 非侵入性电极可以根据放置的位置分为不同的类别。这三种电极分别是头皮电极、耳电极和前额电极。电极放置的不同位置决定了制造电极的策略。头皮电极是一种穿透发层以保持电极与皮肤界面稳定的电极。由于放置过程的不同，它们的设计中应用了不同的材料和结构。Vörös等人受蚱蜢脚的启发，推出了由导电聚合物制成的具有致密微柱的自粘软电极。该结构有助于更好的皮肤接触和更低的阻抗。Wang等人提出了一种多孔陶瓷基半干电极，具有几个尖端，可以连续释放电解质液体。Liu等人提出了一种带有弹簧探头的铂涂层电极，弹簧探头提供适当的压力，使电极与皮肤安全接触。这种不破坏皮肤的特性使耳电极能够快速安装，并使其有机会与耳机和助听器集成。它通常被放置在耳道内、耳廓上或耳后。然而，这也给记录EEG信号的一致性质量和空间分辨率带来了问题。多年来，已经提出了多种方法来提高其与耳朵不平整表面接触的能力，例如使用纹身纸、耳胶、耳机或耳塞(图4a-c)。 前额电极被放置在前额表面来记录脑电图信号。由于没有毛发，表面相对平坦，结构简单，成本效益高的电极可以很容易地与皮肤接触并保持稳定的阻抗。由于这些特性，纺织和柔性薄膜在这一领域具有很大的优势，可以与头带集成在一起，用于日常使用或应急监测。考虑到这一点，Shu用一种用于前额的多层纺织材料，而Golparvar等人则开发了基于石墨烯的电子纺织品(电子纺织品)，并结合了日常使用的头带。Lepola等人开发了一种独特的一次性屏幕印刷EEG电极组，由水凝胶涂层电极组成，用于无意识患者，可以进行MRI和CT成像，而不会产生伪影(图4d,e)。前额电极在制备时间和便携性方面已经显示出其优势。 无创电极又可进一步分为湿电极、半干电极和干电极。湿电极通常是用于EEG记录的主要电极，而半干电极是结合湿电极和干电极的优点制成的电极类型。干电极具有许多优点，如便携性，自由制备和连续监测能力。 3.3.1 干电极 与商业湿电极和半干电极相比，柔性干电极是潜在的替代品。这些在临床，研究和日常应用中提供很少或没有伤害，操作方便，设置快速，舒适，长期，稳定和准确的记录。干电极的主要问题是电导率低电极。由于缺乏电解质，干电极通常具有高接触阻抗，并且对人体运动敏感。微针阵列电极(MAE)的引入解决了这些问题。它可以很容易地穿透角质层，降低阻抗，减弱运动伪影的影响。与硅、不锈钢、铜等刚性衬底相比，基于柔性衬底的MAE能够与弯曲的表面保持稳定的接触。Wang等人开发了一种基于聚苯乙烯的柔性MAE, Srivastava等人提出了一种基于柔性聚合物光洁胶(SU-8)的MAE，用于长期记录生物电位。最重要的是，这种灵活性使电极具有多功能和广泛的应用，关键在于衬底材料。Chen等人制造了柔性聚合物基干电极，没有受试者报告不适。为了更好地实现皮肤与电极的接触，已经开发了许多新的干电极结构，如梳状电极、柱状电极、刷毛电极、针状电极等(图4f-h)。Fiedler等人提出了一种柔性多针形电极，并证明其能够在2N的作用力下保持良好的磨损舒适性，同时衬底邵氏硬度为a90(图4i, j)。  3.3.2 半干电极 半干电极的原理是在电极内部放置一个储液罐，不断地向头皮释放电解液，而不是使用凝胶或盐水浸泡的泡沫来降低阻抗。半干电极可以分为三类，一种是通过压力释放电解质，第二种是通过毛细管力，第三种是有能力给电解质充电。对于第一类，Xing等人提出了一种微渗透电极，该电极由三条由PU海绵制成的柔性腿组成，在操作过程中渗透到毛发中并不断释放出电解质(图5a)。虽然半干电极已经有了一定的发展，但适当和均匀地施加压力以释放电解质并提高长期可靠性还需要进一步研究。超多孔水凝胶(SPH)是一种理想的电解质保液材料。SPH具有多孔亲水性交联结构，可通过毛细力吸收高达自身重量数百倍的含水流体，并且可以通过材料设计和制造来调节电解质的释放速度。结合快速设置、质量稳定和用户友好等优点，提出了“充放电”电解质概念(图5b)。Li等人提出了一种新型的低阻抗聚丙烯酰胺/聚乙烯醇超多孔水凝胶(PAM/PVA SPH)半干电极(图5c, d)。通过在电极腔内冷冻聚合，聚合PAM/PVA SPH作为电解液储液池，在数秒内吸收盐水，并不断将盐水排出头皮。 3.3.3 湿电极 目前，传统的凝胶电极或湿电极如Ag/AgCl电极已广泛应用于脑机接口应用，并被认为是记录脑电信号的金标准。凝胶或盐水作为导电金属电极和人体皮肤之间的缓冲层。它含有大量的电解质，使电极能够与不平整的皮肤表面实现有效的接触和粘附。这使得EEG信号可以不间断地接收或传递。在脑电图记录过程中，湿电极可以容忍一些身体运动，也可以穿透头发形成稳定的电子/离子界面。然而，使用Ag/AgCl湿电极设置耗时且繁琐，并且在长期记录中不舒服且不稳定。因此，对新的湿电极有几个要求，包括合适的导电性和机械性能，保持流体的能力，可重复使用和易于制备。为了克服传统凝胶电极的缺点，如引起皮肤刺激和随着时间的推移信噪比下降，Saadatnia等人提出了一种基于导电气凝胶膜的新型湿电极(图6a)。制备的电极由作为导电填料的多壁碳纳米管和作为生物相容性聚合物的纤维素纳米晶体和纤维组成。由于其多孔结构和快速湿处理，它使水的高吸收率和方便使用。此外，不同种类的聚合物，特别是水凝胶，已经被探索，这可能提供解决问题的可能性，同时保持优势(图6b)。
图6。a)用于湿电极的湿制薄膜的柔韧性和成型能力;b)电子纺织品贴片的示例，该贴片具有一组集成粘合剂水凝胶电极，可从皮肤上分离;c)毛状部位组装的爪状电极产品;d)仿生弹性体-水凝胶集成体(EHI)的化学结构;e)导电双网状水凝胶的分子结构。 半干或干电极需要外部压力才能与头皮形成稳定的接触和较低的阻抗，相比之下，水凝胶提供了良好的接触和足够的电解质，可以很容易地解决这个问题。水凝胶的另一个特点是柔韧性或可拉伸性，这使得它能更好地贴合皮肤。水凝胶的高导电性和柔韧性以及大的接触面积保证了高信噪比的脑电信号。SHENG等人提出了一种柔软的离子水凝胶爪状电极，该电极可以穿透头发并实现较低的接触阻抗(图6 c)。PAM-NaCl离子水凝胶用于接触金属(Ag/AgCl)电极，具有良好的柔韧性和导电性，同时取代了传统的凝胶。Liu等人开发了一种基于弹性和可拉伸弹性体-水凝胶集成(EHI)的传感器，通过皮肤仿生学来检测身体运动和电信号。EHI能够提供足够的粘附力，克服运动伪影的敏感性。此外，透明、水稳定性、抗冻性、不干燥性、抗菌性、免疫逃避性和自愈性等其他特性为水凝胶电极提供了更多的可能性。因此，水凝胶具有较低的界面阻抗、稳定的接触和更好的用户友好性，是制造柔性多功能电极的最有前途的材料之一。这些特性为水凝胶提供了长期便携式脑机接口应用的可能性。 # 总结和展望 最近柔性电极的巨大进步在安全、便携、用户友好、高效的脑机接口应用中发挥着关键作用。但柔性电极仍有许多挑战需要解决。首先，简单、廉价、大规模的制造方法来生产商业化或定制电极对于侵入式和非侵入性电极都是必不可少的。此外，可靠、便携和简单易用的BCI系统对于日常应用是必不可少的。尽管在实现便携式、安全的脑机接口的道路上还存在许多障碍，但它仍然具有广阔的前景。柔性脑机接口电极是最基本的硬件之一。无论使用何种电极，其主要目标都是传输脑电图信号，以搭建人与机器之间的桥梁，深入了解其机制，最终提高人们在神经功能障碍方面的生活质量，柔性电极在材料、制作方法、衬底等方面还需要不断的探索和发展。我们希望未来的研究能够提供更多令人兴奋的想法和灵感，使柔性脑接口电极具有更突出的性能。 原文：flexible electrodes for brain-computer interface system —— End —— 仅用于学术分享，若侵权请留言，即时删侵！ 更多阅读 专家观点：最近Neuralink FDA IDE的真正含义是什么?
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