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肠道噬菌体与宿主免疫 Gut bacteriophages ignite mammalian immunity  Review Article, 2023-9-12, Nature Reviews Microbiology, [IF = 88.1] DOI：10.1038/s41579-023-00911-4 原文链接：https://www./articles/s41579-023-00911-4 通讯作者：Tao Zuo（左涛） 主要单位： 中山大学人体微生态与老年慢性疾病教育部重点实验室 中山大学附属第六医院 中山大学广东省胃肠病学研究所 - 正文 - 肠道噬菌体激活哺乳动物的免疫力 尽管长期以来肠道微生物一直被认为是了解宿主健康的基石，但肠道病毒组研究的领域是最近出现的。然而，肠道病毒体在人类中的功能作用在很大程度上尚不清楚。Gogokhia等人在2019年进行的一项开创性研究中首次发现，肠道定植的噬菌体可以在稳定状态下直接激活哺乳动物的免疫力，并加剧结肠炎的肠道炎症，有趣的是，此过程并没有细菌宿主的参与。这项研究率先研究了肠道病毒体的功能领域，特别是“噬菌体”。 最初对肠道病毒组的研究是为了揭示其组成，后来通过高通量测序发现，这主要由大量的噬菌体主导的。然而，由于肠道噬菌体的分类学未知，以及肠道噬菌体的分离和培养的困难，肠道噬菌体的功能仍然是一个谜。长期以来，我们对噬菌体的传统看法都集中在与宿主细菌的溶解和（伪）溶原生命周期上。因此，研究界对肠道噬菌体在体内功能的原始假设是，肠道噬菌体可能通过调节微生物组中细菌成员的组成和动态来发挥作用，从而导致哺乳动物宿主的稳态或疾病。然而，现有研究令人惊讶地表明，噬菌体本身可以直接与哺乳动物的免疫细胞相互作用，绕过它们的细菌宿主。它彻底改变了我们的传统理解，并开创了肠道噬菌体和哺乳动物宿主之间的跨界相互作用的新时代。 将人类粪便中纯化得到大肠杆菌噬菌体混合物注入没有细菌定植的无菌（GF）小鼠。这些噬菌体给药的小鼠在派尔集合淋巴结中显示出CD4+ T细胞和干扰素-γ（IFNγ）产生T细胞的比例明显高于GF小鼠。随后，作者发现，纯化的大肠杆菌噬菌体在噬菌体、树突状细胞和T细胞的共培养过程中，以TLR9依赖的方式刺激了IFNγ的产生。这一观察结果也适用于从肠道共生体中纯化的其他尾病毒目噬菌体，包括植物乳杆菌和拟杆菌。基于这一发现，作者在小鼠结肠炎模型中进一步证明，大肠杆菌噬菌体通过TLR9-IFNγ信号通路加重了结肠炎，而没有宿主细菌的参与。它强调了某些尾病毒目噬菌体在结肠炎中的直接有害作用。为了拓展这项研究的人类相关性，作者还研究了接受粪便微生物群移植（FMT）作为治疗方案的溃疡性结肠炎患者的肠道尾病毒目。对FMT无反应的患者比对FMT有反应的患者尾病毒目的基线（FMT前）粪便丰度更高，并且在FMT后的相对丰度进一步增加。我们之前的研究也发现，与非溃疡性结肠炎患者相比，尾病毒目噬菌体（特别是大肠杆菌噬菌体和肠杆菌科噬菌体）在溃疡性结肠炎患者的炎症肠黏膜中显著富集。这些数据为支持尾病毒目噬菌体在肠道炎症中的功能增加了一层临床证据。 在这项研究之前，一些研究已经发现了胃肠道炎症患者粪便中尾病毒目噬菌体的增加。然而，这些以人为中心的研究在本质上是观察性的和联想性的，并不能证明肠道噬菌体与疾病之间的原因或结果关系。这个开创性研究首次在功能上证实了尾病毒目噬菌体在加重动物肠道炎症中的因果作用，并将其机制归因于噬菌体诱导的肠道树突状细胞和T细胞中的TLR9-IFNγ信号传导。值得注意的是，尾病毒目以前是一种病毒目，最近被国际病毒分类委员会解散，并重新分类为新的分类群，包括Crassvirales目和Ackermannviridae，Chaseviridae和Herelleviridae科。 总的来说，这些具有里程碑意义的研究在机制上建立了肠道噬菌体和生物体水平上的哺乳动物免疫之间的直接功能关联。它为未来探索肠道噬菌体在真核哺乳动物宿主中的作用，特别是在疾病环境中奠定了研究的基础，并将为如何使用量身定制的噬菌体治疗慢性疾病提供理论基础。 参考文献 Gogokhia, L. et al. Expansion of bacteriophages is linked to aggravated intestinal inflammation and colitis. Cell Host Microbe 25, 285–299 (2019). https:///10.1016/j.chom.2019.01.008 Zuo, T. Gut bacteriophages ignite mammalian immunity. Nat Rev Microbiol 21, 634 (2023). https:///10.1038/s41579-023-00911-4 - 通讯作者简介 - |
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