 导语 过渡金属催化烯丙基不对称胺化作为制备手性α支链烯丙基胺的应用最广泛、最强大的策略之一，已成为工业和学术界的广泛应用。值得注意的是，这一领域的研究主要是金属钯（Pd）、铱（Ir）、铑（Rh）、以及由磷基手性配体支撑的钌（Ru）。最近，利用不常用的过渡金属催化剂，如钴（Co）和镍（Ni）的新方案已经被开发出来。然而，这些报告包括需要添加碱和强还原剂，这涉及非生产性合成和产生大量废物。因此，开发新的经济高效的催化方法来实发新的催化方法是意义的挑战。另外，用于烯丙基酸酯不对称胺化的手性席夫碱金属催化剂迄今尚未见报道。近日，西安交通大学Ajmal Khan课题组在该领域取得进展，相关研究成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01641）。 前沿科研成果 钼催化烯丙基碳酸盐的区域和对映选择性氨化：(S)氯吡格雷的总合成 Ajmal Khan课题组首次开发了钼催化的芳基和烷基取代支链烯丙基的高区域选择性和对映选择性烯丙基胺化反应。多种胺，包括药物和复杂的生物活性分子，成功的胺化反应良好的反应结果（产率高达96%，ee > 99%，b/l > 20：1 ）。该反应可扩大规模，并已应用于手性药物分子(S)-氯吡格雷（Plavix）的全合成。 Ajmal Khan课题组建立了联吡啶基Mo催化剂，实现了第一组6过渡金属催化的杂原子烯丙基取代。假设手性席夫碱（亚胺）设计的配体可以促进支链选择性胺化。同时，络合的灵活性，通过配体上两个中性氮（N，N）原子和两个羟基的存在，可能有助于与金属中心形成配位，以及氧化加成和亲核取代过程。该团队报道了Mo催化的不对称烯丙基取代反应的发展，以实现通过手性席夫碱配体实现伯胺和仲胺的催化、对映选择性胺化。Ajmal Khan团队的方案在其成本效益、广泛的底物范围、简单和温和的条件以及复杂药物分子的晚期N-烷基化的适用性方面具有可比性。进一步的后续产品转化开发了第一个(S)-氯吡格雷（Plavix）的不对称全合成；证明了当前方案的合成重要性和适应性。 首先Ajmal Khan团队评估rac-branched allylic carbonate(1a)与市售的p-anisidine(2a)的反应，以找到合适的条件。经过几次实验发现结合商业(C7H8)Mo- (CO)3和Jacobsen’s席夫碱（亚胺）配体（S，S-L2）具有良好的产率以及分支区域和对映选择性（产量1：92%，ee>96%，b/l > 20：1）。实验表明具有不同取代基的席夫碱（亚胺）显示不同的活性，叔丁基比其他取代基更具对映选择性和反应性。具有相反构型的配体（L2）提供了具有相似选择性的产物，尽管产率较低。在所有使用的配体中，具有不同取代基的席夫碱（亚胺）显示叔丁基比其他取代基更具对映选择性和活性。具有（1S，2S）-二苯乙烯主链的非经典席夫碱基也不适合进行靶向转化。使用Mo(CO)6预催化剂也得到了产物，但需要延长反应时间和高温，溶剂起着重要的作用。
（图片来源：Org. Lett.） 在优化的条件下，探讨了烯丙基碳酸酯和胺的底物范围。如方案2所示，对烯丙基碳酸酯的反应范围相当广。例如，具有不同电子性质和空间性质的芳香族烯丙基碳酸酯反应平稳，得到了高产量的α-支链烯丙基胺（产物3aa−3fa）。此外，脂肪族支链烯丙基碳酸酯也与对-哌替啶（2a）偶联，得到支链产物3ja−3ma。值得注意的是，烷基链上有氯官能团的碳酸盐也可以发生反应（产物3la）。具有空间大环己烷部分的烯丙基碳酸酯也可以得到所需的高对映选择性的支链产物（产物3ma）。对映选择性烯丙基胺化的范围也很广泛，导致了一系列具有高产量和选择性的α分支烯丙基胺衍生物（方案2）。在优化的反应条件下，吡咯烷、吗啉和几种环胺是相容的（产物3ai−3al）。二级芳香胺如N-甲基苯胺，尽管产量相对较低，分支到线性区域选择性较低（产物3am，b/l，6：1）此外，Ajmal Khan团队对偶联具有两个亲核位点的胺进行反应时的选择性非常好奇。为了实现这一点，一组更复杂的胺（包括药物分子）在标准条件下使用，如方案2所示。值得注意的是，我们对几种药物进行了功能化，如克唑替尼和天然产生的生物碱胱氨酸，烷基化产物的产率较高（分别为3ap和3aq）。虽然一些产物的分离产率相对较低（3ah和3am），但这些结果应该足以解释Mo催化的异原子亲核试剂的烯丙基取代可能面临的挑战。此外，该团队还应用本文的催化程序进行了手性药Plavix的全合成，具有较高的产率和ee值。 总之，Ajmal Khan团队开发了第一个由含有手性席夫碱（亚胺）配体的钼催化剂催化支链烯丙基酸盐的对映选择性胺化的例子。这种前所未有的方法不仅展示了广泛的底物范围，而且还允许一个实用和有效的途径来实现几种药物的后期功能化，即使是那些具有两个亲核位点的药物。由于其操作简单、实用、高效、低成本的催化系统，该方法很可能在学术界和工业界得到广泛的应用。该团队正在进一步研究该催化体系与其他（杂原子）亲核试剂的反应机理和范围。该研究成果发表于国际化学领域权威期刊Organic Letters。该论文第一作者为Ajmal Khan老师的博士研究生Shahid Khan，通讯作者为西安交通大学Ajmal Khan副教授。研究工作得到了西安交通大学启动基金项目（7121182002）和西安市科技厅重点实验室建设项目，中央大学基本科研业务费资助项目（1191329135）的资助。 其他成果分别发表于The Journal of Organic Chemistry（DOI:10.1021/acs.joc.3c01320），Chemical Science（10.1039/D0SC01763A0）等。
（图片来源：Org. Lett.） 教授简介
Ajmal Khan，西安交通大学理学院特聘研究员，博士生导师，西安交通大学“青年拔尖人才”。Khan博士主要从事有机合成方法学研究，在钯催化不对称烯丙基取代反应构建季碳手性中心等领域取得一系列研究成果。自开展研究工作以来，Khan博士先后在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. 等国际权威期刊上发表文章。 现因科研需要，诚聘优秀博士后和研究助理加盟。招收2024年硕士研究生和考核制博士研究生。 |
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