|
衰老是一个自然的生理性过程，持续性的外部及内部压力应激会导致细胞、组织器官损伤以及机体内稳态失调，进而加速衰老进程。 越来越多的研究表明NAD+ 依赖的去乙酰化酶家族（Sirtuins）与衰老及健康寿命密切相关，补充NAD+前体或者激活Sirtuins蛋白能够延缓衰老以及衰老相关疾病的发生，包括心血管疾病、肥胖、糖尿病、神经退行性疾病以及癌症等。 哺乳动物Sirtuins蛋白家族共有七个成员，其中SIRT7是最近发现和唯一定位在细胞核核仁的Sirtuins成员。 深圳大学基础医学院刘宝华教授团队长期从事Sirtuins调控衰老与寿命的机制以及靶向干预研究，近年解析了SIRT7响应中枢光信号调控肝脏生物节律与代谢（Nature Metabolism 2019）、维持毛囊干细胞稳态以促进老年毛发再生（EMBO journal 2020）、响应细胞营养信号而调控肿瘤发生发展（Nature Communications 2017/2021, Nucleic Acids Research 2020）以及延缓血管衰老（Science Advances 2020）的机制。 最近获邀在 Physiological Reviews 杂志撰写SIRT7的专门综述论文：SIRT7: the seventh key to unlocking the mystery of aging。
SIRT7是NAD+ 依赖的去乙酰化酶，近年来的研究发现其还具有去琥珀酰化、去丁酰化、去戊二酰化、去脂肪酸化、mono-ADP-ribosyltransferase以及NAD+不依赖的RNA去乙酰化酶活性。在衰老过程中，SIRT7的表达水平在各种组织器官均呈现出下降的趋势，这表明SIRT7与衰老息息相关。 该综述系统性地回顾了SIRT7在细胞应对各种压力应激反应中所起到的作用，以及在组织器官层面SIRT7缺失对衰老以及衰老相关疾病的影响。最后，作者展望了对于抗衰老基因SIRT7尚需进一步研究探索的科学问题。 1.SIRT7: 抵抗各种压力应激的内在防御因子 为了应对来自于外部和机体内部的压力因素，机体通过适应性应激反应来避免机体损伤，维持细胞和组织器官的稳态。SIRT7可以应对多种压力应激反应，通过调控下游信号通路，减少压力应激所造成的损伤。SIRT7主要定位于细胞核的核仁中，核仁是rRNA的转录加工以及成熟的场所。 SIRT7通过去乙酰化Fibrillarin和PAF53促进RNA polymerase I介导的rRNA的转录。SIRT7还可以直接去乙酰化U3-55k进而调控U3 snoRNA对18S rRNA的成熟加工过程。各种核仁或者核糖体压力，包括营养物质的缺失、热激反应、缺氧以及核糖体蛋白的异常，会导致SIRT7从核仁中解离，从而抑制rRNA的转录加工和成熟。 DNA损伤修复对于维持基因组稳定性至关重要，DNA损伤修复缺陷会导致细胞衰老、死亡，并且加速机体衰老。SIRT7通过多种途径参与调控DNA双链断裂诱导的损伤修复过程。在NHEJ介导的DNA损伤修复早期，SIRT7依赖于PARP1被招募到损伤位点。同时，SIRT7可以促进PARP1的ADP-ribosylation，进而招募其他DNA损伤修复的关键因子。此外，SIRT7通过组蛋白H3K18去乙酰化招募53BP1，以及组蛋白H3K122去琥珀酰化和H4K91去戊二酰化来维持染色质的凝聚。在DNA损伤修复晚期，SIRT7直接去乙酰化ATM，使其二聚体化失活，避免持续的DNA损伤反应。 热量限制是抗衰老的重要干预手段，葡萄糖饥饿的情况下，激活的AMPK通过磷酸化SIRT7促进其从核仁上解离。而在葡萄糖充足的情况下，PRMT6促进SIRT7 R388的甲基化，进而抑制SIRT7去H3K18乙酰化的功能。此外，近期的研究发现，SIRT7具有mono-ADP-ribosyltransferase的活性，并且可以对自身进行ADP-ribosylation。在低糖或者热量限制的情况下，ADP-ribosylated SIRT7会定位在基因间隔区，进而调控与热量限制相关的信号通路和基因的表达，包括cAMP和细胞自噬。SIRT7还参与调控肝脏糖异生和糖酵解，这表明SIRT7是葡萄糖代谢和感知的关键因子。此外，SIRT7可以抑制ER stress以及促进线粒体基因的表达进而保护肝脏的功能。 炎症性衰老（Inflammaging）是衰老的重要标志，而长期慢性炎症会加速衰老。SIRT7在心脏和肺损伤模型中可以降低损伤导致的炎症反应。在内皮特异性表达早老素Progerin的早衰小鼠模型中，SIRT7可以抑制内皮衰老所产生的炎症反应，内皮特异性过表达SIRT7可以抑制内皮炎症反应，延长早衰小鼠的寿命。此外，在自身免疫性脑髓炎和炎症性牙髓炎模型中，SIRT7都具有抗炎作用。 干细胞耗竭是衰老的驱动因素之一，SIRT7在干细胞稳态维持和组织器官修复方面也起到重要的作用。造血干细胞衰老的过程中SIRT7表达明显下调，过表达SIRT7可以延缓造血干细胞衰老，增强衰老的造血干细胞的再生能力。机制方面，SIRT7通过抑制NRF1的活性来缓解线粒体蛋白错误折叠导致的线粒体应激反应，进而维持造血干细胞的稳态。与此相似的是在毛囊干细胞和间充质干细胞衰老的过程中SIRT7也出现明显的表达降低，SIRT7突变导致延缓的毛囊再生以及加速的间充质干细胞衰老。此外，SIRT7在骨分化、软骨再生、脂肪细胞分化以及神经干细胞分化过程中也扮演重要的角色。 2. SIRT7对健康和寿命的影响 多个科研团队的研究发现SIRT7全身敲除小鼠出现寿命缩短和衰老相关表型，包括脂肪萎缩、骨质疏松、心肌肥大和心脏功能受损等。SIRT7突变导致的多组织器官出现病变，包括脂肪肝、心脏纤维化、听力丧失以及认知记忆能力的下降，这些表型与线粒体功能损伤密切相关。 SIRT7干预可以抵抗许多衰老相关病变，包括心脏纤维化、血管钙化、动脉粥样硬化以及肿瘤发生和转移等。本文同时总结了通过激活或者过表达SIRT7来延缓衰老的潜在干预措施。（1）SIRT7的潜在激活剂——白藜芦醇；（2）AAV病毒介导的方式过表达SIRT7；（3）通过补充NAD+前体激活SIRT7；（4）饮食习惯干预——饮食限制或者间歇性禁食。 3.结论和未来的方向 最近Cell 杂志发表题为“Hallmarks of aging: An expanding universe”的综述，总结了十二个衰老标志。通过对SIRT7功能的总结可以发现，SIRT7的功能缺陷基本上涵盖了所有衰老标志特征，包括基因组不稳定、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、大自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变和慢性炎症。
因此，作者总结认为SIRT7是保护健康和延缓衰老的分子卫士。最后，作者提出了关于SIRT7功能尚需解决的科学问题：（1）SIRT7调控细胞稳态的精确机制，尤其是非酶活依赖的功能。（2）SIRT7调控RNA乙酰化修饰的生物学意义。（3）Sirtuins家族成员之间是否存在底物竞争？成员之间如何相互作用和调控。（4）如何在特定的组织器官操控SIRT7的蛋白以及活性。（4）靶向SIRT7延缓衰老是否在临床上足够安全？ |
|
|
来自： 长沙7喜 > 《精神健康与老年病》
