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三阴性乳腺癌 (TNBC) 是高度侵袭性的乳腺癌亚型，化疗是其主要治疗方式，但化疗疗效有限，寻找更有效的疗法刻不容缓。近些年，根据 TNBC 表达的特定分子和信号通路，出现了多种靶向治疗策略，包括 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、Notch 抑制剂、PARP 抑制剂和抗体-药物偶联物（ADC）等。此外，免疫检查点抑制剂，如：帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗等，也在临床中被广泛深入探索。 近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院吴孔明、梅齐领衔的研究团队在 Journal of Hematology & Oncology（IF = 28.5）上发表了重要综述《Recent advances in targeted strategies for triple-negative breast cancer》，汇总了 TNBC 靶向治疗和免疫治疗的最新进展，旨在为未来 TNBC 患者个体化治疗的发展提供参考。现丁香园肿瘤时间整理如下：
论文首页截图 Lehmann 六分型：基底样 1 型（BL1）、基底样 2 型（BL2）、间充质型（MES）、间充质干细胞样型（MSL）、免疫调节型（IM）和管腔雄激素受体型（LAR） 复旦分型：腔面雄激素受体型（LAR）、间质型（MES）、免疫调节型（IM）、基底样免疫抑制型（BLIS） 目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已经正式批准奥拉帕尼（Olaparib）和他拉唑帕尼 (Talazoparib) 等 PARP 抑制剂用于 BRCA 突变的 HER2 阴性局晚期或转移性乳腺癌（BC）患者的临床治疗。 OlympiAD 试验：比较了接受奥拉帕尼单药治疗或标准治疗的 HER2 阴性转移性 BC 患者的无进展生存期 (PFS)。结果表明，与标准治疗相比，奥拉帕尼单药治疗的中位 PFS 持续时间延长了 2.8 个月，并将疾病进展或死亡风险降低了 42%。随访结果分析表明，与标准组相比，给予一线奥拉帕尼的 BC 患者的总生存期（OS）延长。在 TNBC 患者中，尽管奥拉帕尼组延长了 OS，但差异无统计学意义，对奥拉帕尼的反应可能与低 RAD51 评分、高 TIL 或高 PD-L1 表达相关。 OlympiA 试验：评估了奥拉帕尼与安慰剂相比，在携带 BRCA1/2 种系突变的早期 HER2 阴性 BC 患者辅助治疗中的有效性和安全性。结果显示，与安慰剂组相比，奥拉帕尼显著改善了患者的 OS，3 年无侵袭性疾病生存率 (iDFS)（85.9% vs. 77.1%）及无远处疾病生存率 (DDFS)（87.5% vs. 80.4%）明显提高，此外，奥拉帕尼没有严重不良反应。 EMBRACA 试验：携带 BRCA1/2 种系突变的局晚期 BC 患者服用了他拉唑帕尼，结果显示，与化疗组相比，他拉唑帕尼组的 PFS 明显更长（8.6 个月 vs. 5.6 个月），并且客观缓解率 (ORR) 明显提高（62.6% vs. 27.2%）。 NEOTALA 试验：探讨了他拉唑帕尼单药用于具有 BRCA1/2 种系突变的 HER2 阴性 BC 患者的新辅助治疗的有效性。在可评估人群和意向治疗人群（所有 TNBC 患者）中，其病理完全反应（pCR）率显著较高（分别为 45.8% 和 49.2%），且安全性良好。他拉唑帕尼和卡铂的序贯联合治疗抑制了 TNBC 患者原发性癌细胞生长和远处转移，为治疗早期 TNBC 奠定了基础。 虽然 PARP 抑制剂对 TNBC 有效，但临床耐药不容忽视，需要进一步探讨耐药机制，寻找更好、更有效的治疗策略。 约 12% 的 HR 阴性 BC 患者中存在 AR 阳性表达。患者接受比卡鲁胺治疗，临床获益率 (CBR) 为 19%，mPFS 为 3 个月，且患者耐受性良好。恩杂鲁胺在 AR 阳性 TNBC 患者中 mPFS 和 mOS 分别为 3.3 和 17.6 个月，严重不良事件发生率为 2%，因此，建议恩杂鲁胺可用于治疗 AR 阳性 TNBC 患者。 UCBG 12-1 试验评估了阿比特龙联合泼尼松治疗 AR 阳性局晚期 TNBC 患者有效性。结果表明，接受阿比特龙治疗的患者 mPFS 为 7.5 个月，ORR 为 8.22%，CBR 达 20%，且不良事件可控。 TBCRC032 试验旨在研究恩杂鲁胺和 taselisibin 治疗 AR 阳性 TNBC 患者的有效性。研究表明，联合治疗有效提高了 TNBC 患者的 CBR（35.7%），mPFS 为 3.4 个月。 FDA 已批准 CDK4/6 抑制剂用于治疗 TNBC 患者，其中包括哌柏西利 (Palbociclib) 和瑞博西利 (Ribociclib)。 既往 PALOMA-2 试验和 PALOMA-3 试验证实，哌柏西利联合内分泌治疗可显著改善了 ER+/HER2− BC 患者的 PFS。与哌柏西利类似，瑞博西利联合氟维司群显著改善 ER+/HER2− BC 患者的 OS。与哌柏西利相比，阿贝西利联合内分泌治疗可能会延长 ER+/HER2− BC 患者的 iDFS，且具有良好的安全性。此外，阿贝西利联合氟维司群治疗 ER+/HER2− BC 患者可显著改善 PFS 和 ORR。CDK4/6 抑制剂治疗 TNBC 患者的临床试验仍在进行中。 据报道，大约 10% 的 TNBC 存在 PI3KCA 突变，在 LAR 和 MES 亚型中更为常见。目前，相关研究正在探索 PI3K/AKT/mTOR 信号通路抑制剂，包括 capivasertib 和 ipatasertib。某些抑制剂仍处在临床前研究或临床试验中。 LY294002 是第一个合成的 PI3K 抑制剂，SF1126 是 LY294002 的一种化学修饰形式，可抑制体内肿瘤发生和血管生成。邓等人发现，SF1126 与吉非替尼联合，通过阻断 EGFR-PI3K-AKT-mTOR 通路诱导 TNBC 细胞凋亡。 除了 PI3K 抑制剂，还有几种 AKT 抑制剂正处于临床试验中。LOTUS 和 PAKT 研究表明，在 mTNBC 的一线紫杉醇治疗中添加 AKT 抑制剂 ipatasertib 或 capivasertib 可延长患者的 PFS，携带 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变的患者的 CBR 更明显。FAIRLANE 研究还评估了新辅助 ipatasertib 联合紫杉醇治疗早期 TNBC 的有效性，结果表明，对于 PI3K/AKT/mTOR 信号通路突变患者，ipatasertib 组的 pCR 高于安慰剂组。目前，包括依维莫司和西罗莫司在内的第一代 mTOR 抑制剂已被批准用于治疗 BC，但靶向 TNBC 的 PI3K 抑制剂仍处于 I 期临床试验中。 EGFR 是 89%TNBC 患者的有效治疗靶点，尤其是对于 EGFR 过表达的 BL2 亚型肿瘤。EGFR 靶向药已被批准用于治疗癌症患者，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼和单克隆抗体西妥昔单抗等。 吉非替尼抑制 BC 细胞增殖并增加卡铂和多西他赛的细胞毒性。此外，联合使用吉非替尼、卡铂和多西紫杉醇三种抑制剂可能会协同增加 TNBC 细胞的细胞毒性。在转移性 TNBC 患者中，西妥昔单抗联合卡铂或西妥昔单抗联合顺铂可使 pCR 加倍，并延长 PFS 和 OS。 TNBC 中存在 FGFR1 或 FGFR2 的扩增，FGFR1 的激活与 OS 的预后有关。Turner 等人发现 FGFR1 或 FGFR2 扩增的 TNBC 细胞系对 FGFR 抑制剂 PD173074 高度敏感。FGFR1/2 抑制剂多韦替尼（Dovitinib），可抑制 FGFR 扩增的 BC 细胞系的增殖。研究表明，FGFR 靶向治疗在乳腺癌治疗中有显著疗效，尤其是当 FGFR 扩增时。 目前，常用的抗 VEGF 药物是贝伐珠单抗。RIBBON 1 的 III 期试验表明，贝伐珠单抗与卡培他滨、蒽环类或紫杉类药物联合使用均可改善 mTNBC 患者的 PFS。进一步随访分析显示，与安慰剂组相比，贝伐珠单抗联合组 TNBC 患者的 mPFS 明显延长（6.0 个月 vs 2.7 个月），并且 OS 有改善趋势。 LANCET 试验对 TNBC 患者给予阿帕替尼和新辅助化疗（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺），结果显示疗效极佳且毒性可控。此外，NAN 试验表明，对一线/二线治疗失败的晚期 TNBC 患者加用阿帕替尼可改善其 PFS，且安全性良好。Liu 等人验证了卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合治疗可有效提高晚期 TNBC 患者的 ORR。上述试验表明，阿帕替尼对部分 TNBC 患者治疗有效。 Notch 受体在 TNBC 中过度表达，Notch 受体的表达和激活与 TNBC 的侵袭性、临床病理学和生物学表型（如侵袭性和化疗耐药性）密切相关。 单克隆抗体（mAb）抑制 Notch-1 信号传导的研究表明，它能有效降低 TNBC 细胞中 HES 和 HEY-L 家族的表达，抑制细胞增殖，促进治疗诱导的细胞凋亡。Notch 信号通路的异常激活与 TNBC 的恶性生物学行为和预后有关。因此，深入探讨 TNBC 在该信号通路中的作用，将进一步加深对 TNBC 发病机制的认识，从而探索新的靶向治疗策略。 STAT3 在 BC 干细胞进展中很重要，可维持与干细胞表型相关的基因表达。 STAT3 的激活或 ROS 的抑制可促进 TNBC 的放射抗性，而可乐定（clonidine）通过抑制 STAT3 并增加 TNBC 体外 ROS 的表达而发挥有效的增敏作用。这提示可乐定联合放射治疗可有效改善 TNBC 细胞的放射抗性，从而提高疗效。新型 STAT3 抑制剂 WZ-2-033，可抑制 pY705-STAT3 磷酸化，从而降低 STAT3 依赖性转录活性，并抑制 STAT3 下游基因的表达。WZ-2-033 通过阻断 STAT3 的活化，在体内和体外都能显著抑制 TNBC 的增殖和致瘤性。 TGF-β 与 TNBC 患者的预后呈负相关。Xu 等人提出，TGF-β 是 TNBC 耐药的关键因素，它调控肿瘤细胞的干性、上皮-间质转化和凋亡。TGF-β 抑制了化疗耐药肿瘤启始细胞的启动和增殖，这为 TNBC 患者采用联合化疗奠定了基础。TGF-β 在 TNBC 细胞中过度表达，导致肿瘤转移。这表明，TGF-β 抑制剂对转移患者至关重要。此外，TGF-β 还会导致 TNBC 的免疫逃避和免疫治疗耐药性。在肿瘤微环境中，调节性 T 细胞、巨噬细胞、MDSC 和成纤维细胞共同表达 TGF-β1 和 PD-L1。双功能融合蛋白 Bintrafusp alfa 旨在同时抑制肿瘤微环境中的两种免疫抑制途径。Lan 的研究表明，与单药治疗相比，Bintrafusp alfa 能更有效地阻断 TGF-β，并显示出更强的抗肿瘤反应。此外，Yi 等人构建了一种抗 TGF-β/PD-L1 双特异性抗体 YM101，该抗体可促进 T 细胞浸润，对 TNBC 表现出更强的抑瘤活性。鉴于 TGF-β 在 TNBC 中的作用，TGF-β 抑制剂可能是治疗 TNBC 的有效方法。 表观遗传修饰，如 DNA 甲基化和组蛋白修饰，参与了多种癌症的发生、发展，也有人假设这可能是 TNBC 的一种治疗策略。 地西他滨可诱导 DNA 低甲基化，已被 FDA 批准用于治疗骨髓增生异常综合征，它在治疗 BC 患者中也发挥着作用。Jiang 等人还发现，化合物 A6 同时靶向组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和 G-四倍体 (G4)，能显著抑制 TNBC 细胞的增殖，并在小鼠模型中表现出良好的安全性。此外，HDAC 抑制剂与电离辐射联合使用可能会使 TNBC 患者受益。目前还有几种 HDAC 抑制剂正在进行临床试验，如贝利司他（belinostat）、西达本胺（chidamide）、罗米地辛（romidepsin）和恩替诺特（entinostat）。 上述研究表明，HDAC 抑制剂或 DNA 甲基化抑制剂可能是 TNBC 患者有前景的治疗策略。 在 KEYNOTE-012 和 KEYNOTE-086 试验中，帕博利珠单抗单药治疗 mTNBC 已显示出抗肿瘤活性和可控的安全性。KEYNOTE-119 试验显示，与化疗相比，帕博利珠单抗单药治疗并不能延长 mTNBC 患者的 OS，但 PD-L1 的高表达可能与帕博利珠单抗的 CBR 有关。KEYNOTE-355 试验结果表明，与新辅助化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗可明显提高 PD-L1 过表达组早期 TNBC 患者的 pCR 率。上述研究表明，常规治疗联合免疫抑制剂治疗 TNBC 患者的价值值得进一步探索。 KEYNOTE-173 和 KEYNOTE-522 试验结果显示，帕博利珠单抗联合化疗可显著提高 TNBC 患者 pCR 率，延长无事件生存期。AGO-B-041 试验表明，帕博利珠单抗与白蛋白结合型紫杉醇联合治疗 TNBC 患者的 pCR 为 59.3%。 FDA 已批准帕博利珠单抗用于 TNBC 患者的术后辅助治疗或 PD-L1 高表达的局部复发、不可切除或 mTNBC 患者的进一步化疗。 IMpassion031 试验显示，阿替利珠单抗联合标准化疗可显著提高 TNBC 患者的 pCR，且安全性良好。FDA 已批准阿替利珠单抗单药治疗或联合白蛋白结合型紫杉醇的新辅助治疗用于治疗 PD-L1 表达阳性的转移性或局部晚期 TNBC 患者。另一项试验结果显示，阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗 TNBC 患者的 PFS 明显更长，PD-L1 高表达组的 OS 受益更明显。但在 IMpassion131 试验中，阿替利珠单抗与紫杉醇联合治疗并没有改善 TNBC 患者的 PFS 和 OS。两种检测方法之间的差异所产生的影响值得进一步探讨。 GeparNUEVO 试验将 durvalumab 用于 TNBC 的新辅助治疗，观察到 pCR 增加，iDFS 和 DDFS 改善，OS 呈良好趋势。SAFIRO2-BREAST IMMUNO 的试验评估了 durvalumab 在转移性 BC 患者中的疗效，结果显示 durvalumab 不能延长 BC 患者的 PFS 和 OS，但能显著延长 TNBC 患者的 OS。 众所周知，CAR-T 疗法对血液肿瘤有效，但对实体瘤的疗效仍在探索之中。目前，针对 ROR1 和 MUC1 的 CAR-T 疗法是 TNBC 颇具前景的治疗靶点。Harrasser 等人设计了针对 ROR1 的 CAR-T，在 TNBC 体内模型中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，相关临床试验正在进行中。靶向表皮生长因子受体 III 型突变体 (EGFRvIII) 的 CAR-NK 细胞可用于治疗 BC，靶向组织因子的 CAR-NK 细胞作为 TNBC 单药治疗的临床前研究显示出良好的疗效。此外，靶向 EGFR 的 CAR-T 在 TNBC 中显示出潜在的抗肿瘤作用。这可能是 TNBC 的一种前瞻性免疫治疗策略。CAR-T 疗法在 TNBC 中的良好疗效值得进一步研究。 肿瘤疫苗是一种新兴的免疫治疗策略，它通过将肿瘤抗原引入患者体内，激活或增强机体免疫系统，产生有效的抗肿瘤免疫反应，从而杀死或消灭肿瘤细胞。目前，正在开发的 TNBC 疫苗主要包括树突状细胞疫苗、多肽疫苗和改良外泌体疫苗等。BT-001 是一种表达细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体和 GM-CSF 的溶瘤病毒疫苗，目前正在进行 TNBC 相关临床试验。 除此之外，大量数据表明，靶向核苷酸代谢可增强抗肿瘤免疫反应，比较靶向核苷酸代谢联合免疫疗法或单一免疫疗法治疗 TNBC 患者疗效的临床试验正在进行中。 除了上述免疫治疗与化疗相结合的治疗策略外，还有一些联合疗法可以最大限度地发挥癌症免疫治疗的优势，以增强 ICIs 的疗效。 对于携带 BRCA 突变的 BC 患者来说，将 ICIs 与 DNA 损伤修复抑制剂（包括 PARP 抑制剂）相结合是一种有前景的策略。在 TNBC 模型中，尼拉帕利（Niraparib）能激活干扰素信号传导，增强抗 PD-1 抗体 BioXCell RMP1-14 在 TNBC 中的抗肿瘤活性。当尼拉帕利与 BioXCell RMP1-14 联合使用时，会产生协同抑制肿瘤的效果。 KEYNOTE-162 试验证实，在 BRCA 基因突变的 TNBC 患者中，尼拉帕利与帕博利珠单抗联合治疗疗效和安全性良好。I-SPY2 试验表明，标准化疗+度伐利尤单抗+奥拉帕尼可将 TNBC 患者的 pCR 提高至 20%。根据上述临床试验或相关研究的良好结果，免疫治疗有望为 TNBC 患者带来益处。 戈沙妥珠单抗 (sacituzumab govitecan，SG) ASCENT 试验证实，与标准化疗方案相比，SG 能显著改善 mTNBC 患者的 ORR（35% vs. 5%）、PFS（5.6 个月 vs. 1.7 个月）和 OS（12.1 个月 vs. 6.7 个月），而且 TROP-2 高表达患者更有可能从 SG 治疗中获益。ASCENT 系列试验证明，对化疗无效的 mTNBC 患者在接受 SG 治疗后，其 PFS 和 OS 均有显著改善。ASCENT 研究的成功使 SG 成为全球首个获批用于 mTNBC 的靶向 Trop-2 的 ADC 药物。 SG 作为新辅助治疗治疗早期 TNBC，或联合免疫治疗或 PARP 抑制剂治疗转移性 TNBC 患者的疗效仍在探索中，期待相关临床研究数据。 德曲妥珠单抗（deruxtecan，DS-8201a，T-DXd） DESTINY-Breast04 试验表明，在晚期 HER2 低表达 BC 患者中，与化疗相比，T-DXd 延长了患者的 PFS 和 OS。在激素受体阴性亚组患者中，T-DXd 组的 mPFS 为 5.6 个月，疾病进展或死亡风险降低了 54%，mOS 延长至 9.9 个月，死亡风险降低至 52%。将 T-DXd 疗法扩展到 HER2 低表达领域，可能为 TNBC 患者带来新的治疗选择。 作者：贝塔_内啡肽；编辑：Huan |
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