作者：晏爽1 王晶2 马洁卉2 孙丹2
通信作者：孙丹，Email：bloveriver@163.com
作者单位：1江汉大学医学院，武汉 430056；2华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院神经内科，武汉 430016
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(2):151-154.
引用本文：晏爽,王晶,马洁卉,等.ADPRHL2基因相关应激诱发的儿童神经退行性病变伴癫痫-共济失调综合征研究进展[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(2):151-154.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20211226-01503.ADPRHL2基因突变导致应激诱发的儿童神经退行性病变伴癫痫-共济失调综合征是近几年新诊断的一种遗传性神经系统退行性疾病，该病报道病例数少，起病年龄早，病死率高。为引起临床医师的重视，现就ADPRHL2基因及蛋白结构功能，ADPRHL2基因相关应激诱发的儿童神经退行性病变伴癫痫-共济失调综合征的遗传方式、致病机制、临床特点及治疗预后的研究进展进行综述。ADPRHL2基因突变相关病例由Ghosh等［1］于2018年首次报道，该基因变异可以导致应激诱发的儿童神经退行性病变伴癫痫-共济失调综合征（CONDSIAS），是一种极为罕见的神经退行性疾病，呈常染色体隐性遗传。该基因突变的个体在出生早期多无症状，逐渐可出现语言或运动发育落后，在应激等诱发条件下，出现神经退行性病变伴共济失调，部分伴癫痫，最终多导致过早死亡。目前已报道病例的起病年龄为1～15岁，主要在4岁前起病，大部分在应激条件下起病，其主要临床表现为步态异常、共济失调、癫痫，还可合并呼吸功能不全、心血管异常、感音神经性耳聋、眼科异常、面部肌阵挛、脊柱后凸及畸形小头畸形等。头颅磁共振成像（MRI）多提示小脑萎缩，部分患者合并有脊髓萎缩或大脑皮质萎缩，神经电生理提示周围神经感觉和运动纤维髓鞘和/或轴索受损。目前已经报道的基因突变类型均为纯合突变，以错义突变和移码突变为主。截至2021年11月，此类疾病在国际上仅报道35例，极为罕见，为引起临床医师的重视，现就ADPRHL2基因突变所致CONDSIAS进行综述。ADPRHL2基因位于染色体1p34.3，是目前已知唯一定位于线粒体的二磷酸腺苷（ADP）核糖水解酶蛋白（ARH），包含6个编码外显子，编码单ADP-核糖水解酶蛋白3（ARH3），编码的363个氨基酸ARH3具有线粒体定位序列和单个酶促ADP核糖水解酶结构域［1-2］，允许ARH3在线粒体基质中表达。ARH3在人类和小鼠组织和细胞中普遍表达［3］，在大脑、胸腺、脾脏、肾脏和卵巢中高度表达，而在心脏和肌肉中表达较少。细胞内的ARH3主要位于细胞质（65%），其次是线粒体（25%）和细胞核（10%）［4-5］。ARH3主要参与DNA损伤修复过程，在细胞应激反应途径中起重要作用。ADP核糖基化是许多生理途径中重要的翻译后修饰，例如DNA修复、转录、翻译和凋亡［6-8］，这种逆转过程恢复了应激后的细胞内稳态。在这种翻译后修饰中，ADP核糖通过ADP核糖转移酶从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）转运到目标蛋白上，并添加到ADP多聚核糖（PAR）序列中［9-10］。ADP核糖聚合酶（PARP，80%为PARP-1）蛋白由一组ADP核糖转移酶组成，利用底物NAD+催化ADP-核糖单位生成PAR，PARP-1与断裂单链DNA结合，可促进染色质蛋白、组蛋白多聚ADP核糖基化，调节染色质结构和促进XRCC1蛋白复合物的募集，促进DNA修复［5］。PARP-1的激活是氧化应激后诱导细胞死亡信号的起始步骤，PAR的合成在PARP响应于细胞应激后出现，如毒物应激或氧化应激，从而使细胞产生应激反应通路［9,11］。PAR半衰期仅 1 min，很快就被ADP多聚核糖水解酶（PARG）切断糖苷链，ARH3分别从组蛋白和其他蛋白质中的核糖基化丝氨酸残基中去除蛋白近端的ADP-核糖部分，染色质恢复原结构，DNA修复过程完成［12］。
Niere等［2,4］证明ARH3可能是线粒体中PAR降解的主要酶。ARH3通过线粒体靶向序列表达PARP-1的催化结构域，人工驱动降低了线粒体PAR水平。研究表明，在应激条件下，聚ADP核糖水平可以增加10～500倍［13］，这可以防止细胞在压力环境下死亡。然而，过多PAR积累和/或逆转PAR修饰的失败也导致细胞死亡［14］。PAR堆积阻碍局部的组蛋白乙酰化和修饰，导致组蛋白编码紊乱、转录失控和细胞功能障碍，促进神经元退行性变。因此，ADP核糖基化可以在可逆的翻译后修饰中调节蛋白质功能。已经证明ARH3参与DNA损伤修复，在过氧化氢诱导的氧化应激条件下，ARH3还参与了细胞核和细胞质PAR降解，阻止了PAR在细胞质中的转运和积累［15］。ADPRHL2基因突变，影响ARH3酶促结构域α螺旋结构，导致其Mg2+或蛋白结构部分缺失，最终影响ARH3蛋白水解活性［16］。因此，ADPRHL2基因被认为在ADP核糖基化中发挥作用。
已发现人类有2个编码表达PAR降解酶的基因ADPRHL2和PARG，两者均能水解ADP-核糖部分之间的糖苷键，并防止PAR积累，这2个基因的失活突变均会增加轴突细胞死亡［10］，可能导致患者的脑白质发生改变。此外，已经确定线粒体功能障碍可导致患者脑白质损伤或丢失［17］，但具体的分子机制尚不清楚。从蛋白质中降解PAR，PARG显示比ARH3更大的特异性活性［3］。目前尚未见PARG基因突变相关的病例报道，但已报道其相关通路的其他基因有类似表达［18］。例如，XRCC1基因（OMIM:194360）突变，在DNA链断裂修复过程中参与复杂组装，导致PARP-1过度激活，并与小脑共济失调、眼球运动失用症和轴突神经病相关［19］。ADPRHL2基因和PARG基因在功能上的分化或融合程度尚不清楚，部分原因是缺乏详细的比较表达分析和生化功能。3.1 ADPRHL2突变基因型 以“ADPRHL2、CONDSIAS、癫痫-共济失调综合征”为关键词检索，在PubMed、中国知网、万方医学网数据库中检索中英文文献，至2021年11月，5篇英文文献和1篇中文文献共报道CONDSIAS患者35例。已报道的致病性ADPRHL2 基因突变位点13个，其中错义突变5个、移码突变4个、剪接突变1个和无意义突变3个［1,20-24］。ADPRHL2基因包含6个外显子，12个突变位点位于外显子区，其中6号外显子有3个突变，1号、2号和4号外显子有2个突变，3号和5号外显子各有1个突变，1个位于非编码区（表1），位于非编码区的基因突变未产生新的临床表型。CONDSIAS患者的致病基因均来自表型正常的父母，报道的基因突变类型均为纯合突变。这35例患者有25例来自于12个近亲结婚的家庭。ADPRHL2突变形式多种多样，常见的突变位点有c.1000C>T (p.Gln334Ter)、c.1004T>G(p.Val335Gly)、c.309-1G>T。该病在突变方式相同的同胞兄弟姐妹之间临床表型存在差异，Ghosh等［1］报道了2例均为c.530C>T（p.Ser177Leu）的兄妹，患者的哥哥表现有震颤、频繁跌倒，而妹妹表现有进行性眼外肌麻痹。同样，由不同类型基因突变的个体也存在相同的临床表型，Danhauser 等［20］报道2例无关的患者基因突变类型为c.744_746del (p.Lys248_Ile249delinsAsn)和c.1004T>G (p.Val335Gly)，均表现有步态异常、共济失调及斜视。值得注意的是，报道的中国患者均为c.309-1G>T突变［1,22］，目前仅在成年后存活的3例患者均为c.1004T>G (p.Val335Gly)突变［20］。CONDSIAS的临床表型与基因型之间尚未发现明确的相关性，ADPRHL2基因错义突变的个体也会导致严重的功能丧失。
3.2 CONDSIAS的临床表型 CONDSIAS可累及神经系统、运动系统、呼吸系统、心血管系统和消化系统等，在临床表现上以神经系统症状最为突出。35例患者（男14例，女21例）围生期发育和出生史均正常，除1例为早产外，其余患者均为足月出生。小年龄患者多以发育落后或癫痫发作起病，年龄稍长者多以步态异常起病，随后在应激诱发条件（如发热、感染、手术、轻微头部创伤、情绪压力等）下出现神经系统退行性病变并逐渐加重。有27例患者出现了语言或运动发育落后，其中24例可早期正常，但在儿童期出现发育倒退；有23例患者有癫痫发作，癫痫起病年龄 16～24月龄，均表现为全面强直-阵挛发作，其中3例伴失神发作，未报道相关癫痫发作频率及抗癫痫发作用药情况，部分患者在癫痫发作前有热性惊厥病史。有34例患者出现了步态异常，步态异常起病年龄18～36月龄，病初表现为共济失调，随后有15例出现进行性肌无力。13例有呼吸功能不全，在感染等状态下需靠呼吸机维持。5例存在心血管异常，表现为腔静脉畸形、左心室和二尖瓣关闭不全和反复心脏骤停等。2例有胃肠道不耐受和腹胀。其他临床表现如感音神经性耳聋（6/35）、眼科异常（复视、眼球震颤、斜视、眼外肌麻痹或视网膜异常等）（10/35）、脊柱后凸畸形（6/35），少数患者合并有面部肌阵挛或小头畸形（表2）。本病较特征性改变的辅助检查为颅脑MRI和神经电生理检查。17例患者存在小脑萎缩病变，还有极少数患者合并大脑皮质或脊髓萎缩［1,21］，14例（14/24）患者行肌电图或肌肉组织学检查存在周围神经感觉和运动纤维髓鞘和/或轴索受损。Danhauser 等［20］对4例患者的骨骼肌标本进行生化分析，结果显示线粒体呼吸链酶复合物检测的活性正常。在报道的病例中，一般实验室检查和代谢筛查均正常。对于这种疾病的鉴别诊断是基于一种慢性的临床表现，反复发作，主要表现为应激诱发起病、神经系统退行性变、发育迟缓、步态异常、共济失调、癫痫发作、肌电图神经源性改变、轻度小脑萎缩等，因此应考虑与线粒体疾病、共济失调、周围神经病变和慢性炎症性脱髓鞘性多神经根神经病等进行鉴别。
Durmus等［25］提出了一种新的临床综合征，是ADPRHL2基因中一种新的双等位基因突变c.838G>A（p.Ala280Thr）引起的应激诱导发作性精神病、共济失调和伴有锥体束征的运动神经病变（PAMP）。其报道了4例成年患者在感染状态下（包括急性上呼吸道感染、尿路感染等）出现严重的精神症状、共济失调、震颤等，均无癫痫发作，同时，成年患者也无听力损伤和眼科异常。因此，精神症状可能是成人发病病例特有的，而癫痫发作为儿童发病的一个关键特征。目前尚无针对ADPRHL2基因缺陷的靶向药物。临床上，CONDSIAS的治疗主要以对症支持治疗为主，例如对有呼吸功能不全的运用呼吸机治疗、对有癫痫的患者运用抗癫痫药物控制癫痫发作等。Ghosh等［1］曾行果蝇动物模型实验，结果显示ADP-核糖基化抑制剂能降低ADP核糖过度蓄积所致的损伤。随后，Mashimo等［26］也验证了ARH3缺乏在PARP1依赖性神经元死亡中通过其PAR降解活性起关键作用。所以PARP抑制剂米诺环素（一种四环素衍生物）可能是减缓ARH3缺陷患者神经细胞死亡的一种治疗选择。同样，Danhauser等［20］用二氢异喹啉处理患者ADPRHL2基因缺陷的成纤维细胞系，结果显示在含过氧化氢的低葡萄糖培养基中培养24 h的ADPRHL2基因突变成纤维细胞的活力显著增加。但目前缺少相关药物应用此病的资料，相关治疗手段及治疗效果有待进一步研究。该病预后不良。多数患者起病年龄早，通常于幼儿期应激因素下数天内急性起病，起病年龄为1～15岁（中位年龄2岁），大部分4岁前起病，呈慢性进展性病程，逐渐出现神经退行性病变。患者发病年龄的差异性可能与遗传背景或环境导致疾病相关细胞应激易感性有关。多数CONDSIAS患者预后较差，绝大部分患者青少年期死亡。已报道35例患者中，死亡20例（病死率为57.14%），从发病至死亡时间为3～19年（中位时间11.8年），死亡年龄为2～32岁（中位年龄8岁），死因多为感染后呼吸衰竭（12/20）、睡眠中猝死（4/20）和癫痫发作（3/20），1例死因不详。存活15例，已报道3例患者成年后存活，最大存活患者年龄为34岁（截至2021年）［23］，该患者未出现发育迟缓或智力倒退，预示着发育情况可能对患者的预后有重要影响。该病起病年龄早，呈进行性加重、预后差，早发现、早诊断可以在早期对CONDSIAS患者积极进行对症支持治疗，以帮助改善患者生活质量、减缓疾病进程。儿童神经退行性疾病是一种进展性疾病，通常与婴儿早期的严重残疾甚至死亡有关。ADPRHL2基因突变相关应激诱发的CONDSIAS死亡率很高，目前对CONDSIAS的研究从基因及蛋白功能、基因突变谱、临床表型谱及治疗方面都有了重要进展。由于目前国内相关病例较少，缺乏相关病例总结，对于有应激诱发起病，神经系统退行性变，共济失调、步态异常，伴或不伴癫痫发作的患儿，临床医师需根据患者的临床症状及辅助检查综合诊断，应尽早行基因检测，以防止漏诊、误诊。随着基因检测技术的进步和癫痫遗传学研究的进展，进一步了解ADPRHL2基因相关应激诱发的CONDSIAS的致病机制具有重要的临床指导意义。目前尚无针对基因治疗的相关药物，因此开展针对基因的精准治疗研究将会是未来的重大突破口。
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