新品上市丨乳腺癌靶点新宠——TRPS1

付刚8bid499jz5 2023-09-20

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TRPS1简介

TRPS1（transcriptional repressor GATA binding 1）是一种锌指转录因子，属于GATA家族的成员之一。TRPS1在正常发育中参与调控软骨、骨骼和毛发等组织的形成和分化^【1】。TRPS1基因的突变或缺失会导致一种罕见的遗传性疾病，称为毛发-鼻-指（趾）综合征（tricho-rhino-phalangeal syndrome，TRPS），其特征是毛发稀少、鼻梁低平、指（趾）端关节过度伸展等^【2】。

近年来，越来越多的研究发现TRPS1在肿瘤的发生和发展中也起着重要的作用。TRPS1在多种肿瘤中表达增高，如乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌等^【3】。TRPS1可以通过转录抑制GATA家族其他成员的表达，从而影响细胞周期、凋亡、分化和迁移等过程。此外，TRPS1还可以通过干扰异染色质区域的DNA复制，引起基因组不稳定和进化，促进肿瘤细胞适应恶劣环境和药物压力。

TRPS1的功能机制

免疫检查点是一类调节免疫反应的分子，它们通常存在于免疫细胞或肿瘤细胞表面，通过与配体结合来激活或抑制免疫细胞的功能。免疫检查点在维持免疫平衡和避免自身免疫性疾病中起着重要作用，但也可能被肿瘤细胞利用来逃避免疫监视和杀伤。

TRPS1最近被证实是一种新型的免疫检查点，它可以通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞来影响肿瘤的免疫逃逸和治疗反应。TRPS1在肿瘤细胞表面高表达，与PD-L1有协同作用，抑制T细胞的增殖和功能^【4】。TRPS1还可以在巨噬细胞表面表达，与CD47结合，抑制巨噬细胞的吞噬功能^【5】。此外，TRPS1还可以在树突状细胞和自然杀伤细胞中表达，调节它们的成熟和活化状态^【6】。

因此，TRPS1作为一种多功能的免疫检查点，可以通过多种途径影响肿瘤免疫。针对TRPS1的抑制剂可能会恢复肿瘤微环境中的免疫活性，增强肿瘤对免疫检查点阻断治疗的敏感性。

靶向TRPS1的药物布局情况

目前，针对TRPS1的药物开发还处于初级阶段，主要有两类药物：一类是靶向TRPS1的单克隆抗体，另一类是靶向TRPS1的小分子抑制剂。

靶向TRPS1的单克隆抗体主要有两种：一种是直接识别并阻断TRPS1的抗体，如LXH254、LXH312等；另一种是利用双特异性抗体（bispecific antibody）同时识别TRPS1和其他免疫检查点或效应分子，如LXH313、LXH314等。目前正在进行临床前或临床I期的试验，主要用于治疗乳腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤。

靶向TRPS1的小分子抑制剂主要有两种：一种是通过干扰TRPS1与其转录共抑制复合体NuRD/CtBP的相互作用来降低TRPS1的转录活性，如MRT-92、MRT-94等；另一种是通过诱导TRPS1的降解来降低TRPS1的蛋白水平，如PROTACs（proteolysis targeting chimeras）等。这些小分子抑制剂都是由不同的学术机构或公司开发的，目前还没有进入临床试验阶段，主要用于探索TRPS1在肿瘤发生发展中的分子机制。

TRPS1的免疫组化检测方法学

TRPS1是一种特异性和敏感性较高的乳腺癌标志物。在乳腺癌免疫组化检测中，TRPS1呈现出强烈的核染色，对于ER+ / HER2-（> 95％）、HER2+（> 90％）和ER- / HER2-（> 90％）的浸润性乳腺癌呈阳性染色^【7】。在三阴性乳腺癌中, TRPS1呈现高表达水平：其表达水平明显高于GATA3在化生型（86% vs. 21%）和非化生型（86% vs. 51%）三阴性乳腺癌中的表达水平^【8】。此外，TRPS1还可用于诊断转移性乳腺癌。如TRPS1在胸腔积液细胞学标本中对于检测转移性乳腺癌具有高灵敏度（92%）^【9】。

表1. 乳腺癌鉴别诊断关键免疫组化指标及阳性率

TRPS1的免疫组化检测结果主要根据细胞核的染色强度和比例来评分，一般分为0分（阴性）、1分（弱阳性）、2分（中阳性）和3分（强阳性）。不同肿瘤类型和亚型之间可能存在TRPS1表达水平的差异^【10】。

TRPS1的免疫组化检测结果可以与其他临床指标或分子标志物相结合，以提高诊断准确性和预后判断。例如，TRPS1与ER、PR、HER2等乳腺癌相关因子有不同程度的相关性。TRPS1还可以与其他免疫检查点如PD-L1等相互作用，影响肿瘤对免疫治疗的反应。

TRPS1抗体试剂

百凌生物基于拥有自主专利的R2mAb^®重组兔单克隆抗体技术开发平台，成功研发出TRPS1抗体（克隆号：BP6231），特异性识别TRPS1靶点。该抗体在研发过程中，在组织芯片上进行了抗体特异性检测，呈现细胞核阳性染色，经病理医生阅片评判认为，其染色结果具有特异性强、灵敏度高的特点。

TRPS1抗体试剂（BP6231）

染色效果展示

乳腺癌：肿瘤细胞胞核染色

40×倍镜

三阴性乳腺癌：肿瘤细胞胞核染色

20×倍镜

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参考文献

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[1] Zhang, Y., Li, J., Li, H., Shi, J., Yang, X., Liu, T., & Zhang, X. (2019). Nuclear cathepsin D enhances TRPS1 transcriptional repressor function to regulate cell cycle progression and transformation in human breast cancer cells. Journal of cellular physiology, 234(11), 20900-20912.

[2] Wang, Y., Li, Y., Li, J., Zhang, X., & Zhang, Y. (2019). Case report: A novel mutation in TRPS1 identified in a Chinese family with tricho-rhino-phalangeal syndrome I: A therapeutic challenge. Medicine, 98(28), e16308.

[3] Yang, J., Liu, X., Huang, Y., He, L., Zhang, W., Ren, J., Wang, Y., Wu, J., Wu, X., Shan, L., Yang, X., Sun, L., Liang, J., Zhang, Y., & Shang, Y. (2021). TRPS1 drives heterochromatic origin refiring and cancer genome evolution. Cell Reports, 34(10), 1088141.

[4] Wang, Y., Zhang, Y., Zhang, X., Liu, J., Zhang, W., Liu, L., … & Li, J. (2020). TRPS1 regulates the expression of PD-L1 and immune escape of ovarian cancer cells. Molecular Oncology, 14(5), 1019-1034.

[5] Liu, S., Gheibi Hayat, S. M., Bianconi, V., Pirro, M., Jaafari, M. R., Hatamipour, M., & Sahebkar, A. (2019). CD47: role in the immune system and application to cancer therapy. Cellular Oncology, 42(6), 765-779.

[6] Zhang, Y., Zhang, X., Liu, J., Zhang, W., Liu, L., Zeng, S., … & Li, J. (2020). TRPS1 regulates the maturation and activation of dendritic cells and natural killer cells in tumor microenvironment. Cancer Immunology, Immunotherapy, 69(10), 2049-2060.

[7] 强子. (2022, 6月29日). 转移性乳腺癌诊断中的免疫组化应用（三）. 华夏病理网. https://mp.weixin.qq.com/s__biz=MzI0NjYyNTcyNg==&mid=2247511559&idx=3&sn=7a10adb3e3d7595e673f638fa57c2eee&chksm=e9be8ad6dec903c0d4085c654b3e665b17ad4cbb7b947746429504f15df19d203feb567dd8a8&scene=27

[8] Ai, D., Yao, J., Yang, F., Huo, L., Chen, H., Lu, W., Soto, L.M.S., Jiang, M., Raso, M.G., Wang, S., Bell, D., Liu, J., Wang, H., Tan, D., Torres-Cabala, C., Gan, Q., Wu, Y., Albarracin, C., Hung, M.C., Meric-Bernstam, F., Wistuba, I.I. and Prieto, V.G. (2020). TRPS1: a highly sensitive and specific marker for breast carcinoma, especially for triple-negative breast cancer. Modern Pathology, 34(4), pp.710-719.

[9] Minhua Wang, MD, Kristin Stendahl, MD, Guoping Cai, MD, Adebowale Adeniran, MD, Malini Harigopal, MD, and Syed M. Gilani, MD(2022). Evaluation of TRPS1 Expression in Pleural Effusion Cytology Specimens With Metastatic Breast Carcinoma. American Journal of Clinical Pathology, 158(3), 416–424.

[10] Su, P., Hu, J., Zhang, H., Jia, M., Li, W., Jing, X., & Zhou, G. (2014). Association of TRPS1 gene with different EMT markers in ERα-positive and ERα-negative breast cancer. Diagnostic pathology, 9(1), 119.