专家笔谈|糖代谢异常罕见病的分类及诊疗现状

糖代谢异常罕见病的分类及诊疗现状

黄雨蒙，刘铭

天津医科大学总医院内分泌代谢科

通信作者：刘铭

基金项目：国家重点研发计划（2019YFA0802502,2022YFE0131400）；国家自然科学基金(82220108014，82270864)

文章来源：罕见病研究，2023，2(3)：325-330.

【摘要】30%～40%的罕见病与内分泌代谢系统相关，其中糖代谢异常疾病占有重要的比例。糖代谢异常罕见病往往发生隐匿，其临床症状与常见病存在重叠，易被误诊误治。糖代谢异常罕见病的诊疗是临床上的难点，简单可行的筛检模型、对特异性临床表型和生化改变的识别、正确运用和解读基因测序是提高诊断效率的关键。目前对于多数糖代谢异常罕见病尚缺乏具有针对性的有效治疗方法，仍以对症治疗为主。基于精准诊断后的靶向和基因治疗是糖代谢异常罕见病未来研发的方向。本文基于病因对糖代谢异常罕见病进行分类，并对其诊断和治疗现状进行分析、探讨和展望。

【关键词】糖代谢异常；分类；精准诊疗；罕见病

罕见病，又名孤儿病，其并非特指某一类疾病，而是对患病率很低的疾病的统称。据估算全世界罕见病已超过7000种，约占人类疾病的10%^［1］。《中国罕见病定义研究报告2021》将新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病划入罕见病^［2］。尽管单病种发病例数仅占总人口的极小比例，但由于疾病种类繁多，据估算在中国罕见病患者可达千万。

中国《第一批罕见病目录》（以下简称《目录》）收录了121种罕见病，其中与内分泌代谢系统相关的罕见病占35%，包涵了糖原累积病、自身免疫性胰岛素受体病、先天性高胰岛素性低血糖血症等20余种糖代谢异常罕见病。北京医学会罕见病学分会对北京三甲医院5年住院病历进行统计分析，发现罕见病种类逾1400种，远超出《目录》所公布的121种^［3］。因此，推测临床医师相对熟知的罕见糖代谢异常疾病（如新生儿糖尿病）仅为冰山一角，更多受糖代谢异常罕见病困扰的患者需要关注、正确诊断与治疗。糖代谢异常发生隐匿，临床症状不典型，且可能与常见病的临床表型存在重叠，因此在诊断和治疗上有较大难度，易被误诊误治。中国罕见病联盟针对20 804例中国患者的调查中发现，42.0%的罕见病患者曾被误诊。其中，误诊比例较高的疾病之一是糖原累积病Ⅱ型^［4］。因此，临床医师了解、认识并能正确诊断糖代谢异常罕见病对患者得到及时、精准的治疗具有重要的意义。本文将糖代谢异常罕见病进行系统梳理分类，并对其诊疗现状进行分析和探讨，以期帮助临床医师理解该类疾病的病因和临床特征、诊断及治疗方法，提高对罕见病因的辨识性，从而减少对该类疾病的误诊误治。

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分类及概述

 本文将导致血糖升高的罕见病，按病因分为单基因糖尿病、合并糖尿病的遗传综合征、罕见免疫介导性糖尿病及其他内分泌激素异常所致的糖尿病；将发生低血糖的罕见病，分为胰岛素介导的低血糖和非胰岛素介导的低血糖两种；此外，还有对血糖影响相对较小、但由于糖类代谢物质沉积引起多系统临床表型的遗传代谢性疾病。罕见病因所致糖代谢异常的分类见表1^［5-7］。

1.1  罕见病所致高血糖

20世纪70年代，Tattersall等^［8-9］描述了一类常染色体显性遗传的糖尿病，命名为青少年起病的成人型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）。90年代初期，研究者们进一步通过基因连锁分析研究确定了该类型糖尿病是由单基因突变导致的胰岛β细胞发育或功能异常所致，这一发现被认为是糖代谢领域重要的里程碑^［10-11］。2000年代中期，多个研究团队先后发现KCNJ11/ABCC8基因突变和胰岛素基因突变是导致新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus, NDM）常见的两大原因^［12-15］，进一步扩展了人类对单基因糖尿病的认知。随着基因检测技术的普及，迄今已报道超过40种单基因突变可导致糖尿病^［16］。这其中包含了一些基因突变不仅影响胰腺内分泌功能或胰岛素信号通路，还累及骨骼、神经和肌肉等多个器官及系统表现出一系列临床综合征，可归于糖尿病相关性遗传综合征的范畴。如以胰岛β细胞功能障碍、胰岛素依赖性糖尿病为主要临床表现的Wolfram综合征；以高胰岛素血症、严重胰岛素抵抗为特点的A型胰岛素抵抗、矮妖精貌综合征、脂肪萎缩性糖尿病；免疫调节因子基因突变所致的X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征（immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome,IPEX syndrome）等。

此外，部分罕见的遗传综合征患者有较高比例合并高血糖的发生，如威廉姆斯综合征（18%～42%）、Prader-Willi综合征（20%～25%）、Bardet-Biedl综合征（16%～46%）、囊性纤维化（40%～50%）、碱基对重复综合征（8%～32%）等^［17］。

除上文所列举的遗传相关高血糖外，部分免疫介导的糖尿病从发病率上也属于罕见病的范畴，如《目录》中收录的自身免疫性胰岛素受体病、POEMS综合征等。

继发于其他内分泌激素异常所致高血糖的情况也不应被忽视，除相对常见的库欣综合征、生长激素瘤及嗜铬细胞瘤外，罕见的胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、垂体促甲状腺激素瘤也可引起高血糖。

1.2  罕见病所致低血糖

胰岛素作为人体内唯一的降糖激素，其结构、分泌调控、和受体的结合及受体对胰岛素的敏感性与机体内糖代谢水平密切相关。本文将罕见病因所致的低血糖划分为胰岛素介导的低血糖和非胰岛素介导的低血糖。1927年，Wilder等^［18］在1例严重低血糖患者体内发现恶性胰岛细胞瘤，为内源性高胰岛素血症的存在提供了证据支持。迄今，已明确内源性高胰岛素血症是引起低血糖的重要原因之一，包括胰岛素瘤、胰岛素细胞癌、非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征、倾倒综合征、先天性高胰岛素性低血糖血症、胰岛素自身免疫综合征及自身免疫性胰岛素受体病等。后两种疾病在临床上可表现为低血糖及高血糖交替。先天性高胰岛素性低血糖血症可能是某复杂遗传综合征的临床表现之一，如30%～50%的以过度生长和癌症易感为特征的Beckwith-Wiedemann综合征患者可发生高胰岛素性低血糖，此外，歌舞伎面谱综合征、小儿巨脑畸形综合征、先天性糖基化障碍、Timothy综合征患者也可发生低血糖^［6］。

糖皮质激素等体内升糖激素的不足或功能障碍是导致非胰岛素介导的低血糖的重要原因，见于先天性肾上腺皮质增生症、先天性肾上腺发育不良、生长激素缺乏症、糖皮质激素抵抗综合征和莱伦氏综合征等^［19］。一些间叶组织或上皮组织的肿瘤患者伴发非胰岛素介导的低血糖，称为非胰岛细胞肿瘤源性低血糖，其是一种罕见且严重的副肿瘤综合征，目前认为其发生是因肿瘤大量分泌胰岛素样生长因子2等物质导致低血糖^［20］。先天性葡萄糖生成障碍是低血糖的罕见病因，可见于糖生成酶系缺乏、糖原分解酶缺陷、糖原储存障碍、糖异生酶缺陷、酰基辅酶A脱氢酶或肉碱缺乏所致的脂肪酸利用障碍、HMG-CoA 合成/分解酶缺陷所致的酮体生成障碍等遗传代谢性疾病^{［6, 21-22］}。此外，一些氨基酸代谢障碍引发氨基酸在体内蓄积、线粒体功能障碍导致各种代谢紊乱，加之喂养困难也可引发低血糖，如瓜氨酸血症、异戊酸血症、甲氧基二酸血症、丙酸血症等^［6］。

1.3  罕见病所致糖类代谢产物蓄积

还有一类糖代谢异常罕见疾病也可能导致血糖降低，但往往以糖类物质代谢中间产物蓄积引起多器官、多系统损害为主要临床表现，相对常见的有半乳糖血症、糖原累积病Ⅱ型、黏多糖贮积症等。

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诊疗现状分析

2.1  糖代谢异常罕见病精准诊断面临挑战

从分类上看，约80%以上糖代谢异常罕见病与遗传相关，其诊断是临床上的难点。以单基因糖尿病为例，目前仍有超过80%的患者误诊为1型或2型糖尿病，近70%患者未得到正确有效的治疗，并影响对于疾病进程及预后的判断。因此，将糖代谢异常的罕见病从1型或2型糖尿病等常见病中分离出来，是实现个体化精准治疗的关键^［16］。而完成这一目标现阶段面临两方面挑战：精准筛选并检测疑似患者和准确解读致病基因序列变异。

对疑似糖代谢异常罕见病患者的识别依赖于临床医师对罕见病的知识储备和简单易行的筛检模型。以往经典的单基因筛检标准特异性高，而敏感率低，这意味着有漏诊部分患者。一些学者开始探索利用不同的临床特征和实验室参数建立筛检模型，笔者所在课题组补充完善了单基因糖尿病的筛检模型，将发病年龄、有无酮症、体重指数、家族史、是否合并先天性疾病、是否有胰外疾病临床表现、抗体阴性及C肽的水平等因素纳入到该筛检模型中^［23］。除利用筛检模型外，部分罕见病有特异性的生物标志物或特征性的生化改变，如空腹胰岛素水平显著升高需考虑胰岛素自身免疫综合征及自身免疫性胰岛素受体病；婴儿期的脱水、低钠、高钾及低血糖提示肾上腺功能不全；17-羟孕酮升高是先天性肾上腺皮质增生症的特异性诊断指标；荧光定量方法检测足跟血滤纸片中的半乳糖含量已成为新生儿半乳糖血症筛查的标准流程；血管内皮生长因子增高是POEMS 综合征的重要标志物等。然而，基因检测是确诊遗传性糖代谢异常罕见病的金标准。

实验室基因检测方法有多种，常用的有荧光原位杂交、Sanger测序、多重连接依赖的探针扩增及二代测序（next generation sequencing，NGS）等。一些单基因疾病有特异性的临床表现和生化特征，选用Sanger测序即可诊断。但多数糖代谢异常遗传疾病缺乏特征性的临床表现，凭借临床表型难以推断选择出疑似致病基因以待分子诊断。在基因组医学时代，NGS凭借其高通量、单基因成本低等优点成为遗传性罕见病重要的检测手段。NGS的高分辨测序可为涉及多个致病基因的罕见病提供精准而高效的诊断。然而，随着NGS在罕见病领域深入的推广和应用，一些问题和挑战也随之而来。对NGS数据的分析和正确解读是遗传性罕见病分子诊断较为主要的问题。如基于NGS平台的全外显子测序可检测出数万个序列改变，从中筛选出致病突变需要运用生物信息学、大数据分析等多领域的技术方法，过滤人群基因组常见变异，并结合详细的临床表型，对所筛选的变异进行致病性分析^［24］。同时对先证者及其一级亲属进行NGS检测的家系（Trios）模式可显著降低变异的假阳性率，并有利于筛选新发变异^［25］。

2.2  糖代谢异常罕见病的治疗现状

由于致病基因及发病机制不同，糖代谢异常罕见病的治疗手段需要精准化及个体化。如新生儿糖尿病中常见的病因为胰岛β细胞钾通道编码基因KCNJ11/ABCC8杂合突变，患者常被误诊为1型糖尿病而接受胰岛素治疗。有研究显示，90%以上的患者可使用较高剂量磺脲类药物替代胰岛素，磺脲类药物的早期使用还可以改善神经发育异常^［26-27］。但多数类型的单基因糖尿病及遗传综合征目前还只能依赖外源性胰岛素控制血糖。免疫介导的糖尿病如自身免疫性胰岛素受体病可启动糖皮质激素、环磷酰胺等免疫调节治疗。其他内分泌激素异常所致的糖尿病应以切除肿瘤、治疗原发病为主。对于胰岛素介导的低血糖，核心的治疗是改善高胰岛素血症，如手术切除胰岛素瘤，调整饮食结构并使用二氮嗪、生长抑素类似物等治疗先天性高胰岛素性低血糖血症。其他药物如雷帕霉素、胰高糖素样肽1受体拮抗剂、卡马西平及胰高血糖素泵也被尝试用于先天性高胰岛素性低血糖血症的治疗^［6］。先天性肾上腺皮质增生症、先天性肾上腺发育不良等升糖激素不足所致的低血糖治疗方法以糖皮质激素替代为主。

先天性糖类物质代谢途径障碍所致的疾病是目前治疗的难点，多数以饮食调整和对症支持治疗为主。如对半乳糖血症的患者限制半乳糖饮食；对遗传性果糖不耐受的患者限制果糖、蔗糖及山梨醇成分的食物和药物；对极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的患者补充中链甘油三酯并限制长链脂肪酸的摄入；对肉碱缺乏症的患者予以肉碱终身替代并个体化给予左卡尼汀治疗^［28］。酶替代疗法是酶缺乏性糖代谢障碍的特效治疗方法，但仅有少数几种疾病有针对性的药物在中国上市，如治疗糖原累积病Ⅱ型的重组人酸性α-葡糖苷酶；治疗黏多糖贮积症Ⅰ型的拉罗尼酶；黏多糖贮积症Ⅱ型的艾度硫酸酯酶β；黏多糖贮积症ⅣA型的依洛硫酸酯酶α等。

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结语

罕见病药物研发成本高，临床试验开展困难，中国罕见病患者曾长期面临无药可用的境况。近年来中国政府出台了一系列鼓励罕见病药物研发上市的政策举措，丰富了罕见病的药物品种。截至2023年2月，基于《第一批罕见病目录》，有199种药物在全球上市涉及87种罕见病，其中103种药物在中国上市，涉及47种罕见病^［29］。尽管罕见病的研究方面取得了重大进展，对于大多数糖代谢异常的遗传性疾病依然缺乏有效的药物，患者只能通过对症治疗以减缓疾病恶化。

基于遗传性糖代谢罕见病的发病机制，基因治疗和基于基因修饰的细胞疗法为该类疾病提供了潜在的治疗方案。目前在临床药物研发中通常使用腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）载体进行基因治疗，AAV病毒可对神经元等不分裂的细胞进行长期递送，并有效表达目的蛋白^［30］。迄今全球范围内已有7种罕见病AAV基因治疗药物被批准上市。仍处于临床研究阶段的治疗黏多糖贮积症ⅢA型AAV基因治疗药物LYS-SAF302，已有研究显示受试者的认知显著改善，具有较好的临床应用前景^［31］。

CRISPR/Cas9基因编辑技术具有精准校正突变位点的优势，并弥补了AAV基因治疗技术中载体包装的限制，成为罕见病基因治疗的研究热点。研究者利用CRISPR/Cas9基因编辑技术在体外修正来自于Wolfram综合征患者的诱导多能干细胞，诱导分化为β细胞并注射入糖尿病小鼠模型后显著提高了体内胰岛素水平^［32］，但医学伦理将是这类技术需要面对和解决的问题。

糖代谢异常罕见病病种复杂、分型繁多，单个疾病患者数量有限，要为各个疾病研发药物似乎较为困难，多数药物研发尚处于初期阶段，亟待寻找有效的治疗方法。基于精准分型后的靶向和基因治疗在未来有较好的前景和广阔的研究空间，期待为糖代谢异常罕见病治疗带来一个新的时代。

参 考 文 献

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［1］Haendel M, Vasilevsky N, Unni D, et al. How many rare diseases are there?［J］.Nat Rev Drug Discov, 2020, 19(2): 77-78.

［2］人民网.《中国罕见病定义研究报告2021》发布［EB/OL］.(2021-09-13)［2022-10-15］.health.people.com.cn/n1/2021/0913/c14739-32225468.html.

［3］王朝霞. 基于北京市三级甲等医院住院患者数据的罕见病调查研究［R］.北京：北京第四届北京罕见病学术暨2016京津冀罕见病学术大会，2016.

［4］张抒扬, 董咚.2020中国罕见病综合社会调研［M］.北京：人民卫生出版社，2020.

［5］中国医师协会内分泌代谢科医师分会, 国家代谢性疾病临床医学研究中心. 糖尿病分型诊断中国专家共识［J］. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(2): 120-139.

［6］Gupsilonemes M, Rahman SA, Kapoor RR, et al. Hyperinsulinemic hypoglycemia in children and adolescents: recent advances in understanding of pathophysiology and management［J］. Rev Endocr Metab Disord, 2020, 21(4): 577-597.

［7］Flannick J, Johansson S, Njolstad PR. Common and rare forms of diabetes mellitus: towards a continuum of diabetes subtypes［J］. Nat Rev Endocrinol，2016, 12(7): 394-406.

［8］Tattersall RB. Mild familial diabetes with dominant inheritance［J］. Q J Med, 1974, 43(170): 339-357.

［9］Fajans SS, Cloutier MC, Crowther RL. The banting memorial lecture 1978. Clinical and etiologic heterogeneity of idiopathic diabetes mellitus［J］. Diabetes, 1978, 27(11): 1112-1125.

［10］Froguel P, Zouali H, Vionnet N, et al. Familial hyperglycemia due to mutations in glucokinase. Definition of a subtype of diabetes mellitus［J］. N Engl J Med, 1993, 328(10): 697-702.

［11］Vaxillaire M, Boccio V, Philippi A, et al. A gene for maturity onset diabetes of the young (MODY) maps to chromosome 12q［J］. Nat Genet, 1995, 9(4): 418-423.

［12］Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes［J］. N Engl J Med, 2004, 350(18): 1838-1849.

［13］Sagen JV, Raeder H, Hathout E, et al. Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2: patient characteristics and initial response to sulfonylurea therapy［J］. Diabetes, 2004, 53(10): 2713-2718.

［14］Stoy J, Edghill EL, Flanagan SE, et al. Insulin gene mutations as a cause of permanent neonatal diabetes［J］. Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104(38): 15040-15044.

［15］Colombo C, Porzio O, Liu M, et al. Seven mutations in the human insulin gene linked to permanent neonatal/infancy-onset diabetes mellitus［J］. J Clin Invest, 2008, 118(6): 2148-2156.

［16］Zhang H, Colclough K, Gloyn AL, et al. Monogenic diabetes: a gateway to precision medicine in diabetes［J］. J Clin Invest, 2021, 131(3)：e142244.

［17］Feingold KR，Anawalt B, Blackman MR, et al.Atypical forms of diabetes［M］. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.，2000.

［18］Wilder RM, Allan FN, Power MH, et al. Carcinoma of the islands of the pancreas: hyperinsulinism and hypoglycemia［J］.JAMA, 1927, 89(5): 348-355.

［19］Hinrichs A, Renner S, Bidlingmaier M, et al. Mechanisms in endocrinology: transient juvenile hypoglycemia in growth hormone receptor deficiency-mechanistic insights from Laron syndrome and tailored animal models［J］. Eur J Endocrinol, 2021, 185(2): R35-R47.

［20］Garla V, Sonani H, Palabindala V, et al. Non-islet cell hypoglycemia: case series and review of the literature［J］. Front Endocrinol (Lausanne), 2019, 10: 316.

［21］Weinstein DA, Steuerwald U, De Souza CFM, et al. Inborn errors of metabolism with hypoglycemia: glycogen storage diseases and inherited disorders of gluconeogenesis［J］. Pediatr Clin North Am, 2018, 65(2): 247-265.

［22］Douillard C, Jannin A, Vantyghem MC. Rare causes of hypoglycemia in adults［J］. Ann Endocrinol (Paris), 2020, 81(2-3): 110-117.

［23］黄雨蒙, 舒画, 刘铭. 六种常见单基因糖尿病的临床特征及个体化精准诊疗［J］. 中华内分泌代谢杂志, 2019, 35(2): 165-170.

［24］张仪, 王剑. 基因组医学时代罕见病的诊治进展 ［J］. 中华内分泌代谢杂志, 2019, 35(9): 813-817.

［25］Brea-Fernandez AJ, Alvarez-Barona M, Amigo J, et al. Trio-based exome sequencing reveals a high rate of the de-novo variants in intellectual disability［J］. Eur J Hum Genet, 2022, 30(8): 938-945.

［26］Pearson ER, Flechtner I, Njolstad PR, et al. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations［J］. N Engl J Med, 2006, 355(5): 467-477.

［27］Beltrand J, Elie C, Busiah K, et al. Sulfonylurea therapy benefits neurological and psychomotor functions in patients with neonatal diabetes owing to potassium channel mutations［J］. Diabetes Care, 2015, 38(11): 2033-2041.

［28］国家卫生健康委办公厅. 关于印发罕见病诊疗指南（2019年版）的通知［EB/OL］. （2019-09-27）［2023-02-27］.https://app./govdata/gov/201902/28/436051/article.html.

［29］中国网.《2023中国罕见病行业趋势观察报告》发布--罕见病药物70%已纳入医保［EB/OL］.(2023-02-28)［2023-05-15］.health.china.com.cn/2023-02/28/content_42275429.htm.

［30］Yilmaz BS, Gurung S, Perocheau D, et al. Gene therapy for inherited metabolic diseases［J］. J Mother Child, 2020, 24(2): 53-64.

［31］Laufer R, Aiach K, Chakrapani A, et al. Update on AAVance, a phase 2/3 Clinical Trial of LYS-SAF302 Gene Therapy in Children with MPS IIIA［J］. Hum Gene Ther, 2022, 33(23-24): A71.

［32］Maxwell KG, Augsornworawat P, Velazco-Cruz L, et al. Gene-edited human stem cell-derived beta cells from a patient with monogenic diabetes reverse preexisting diabetes in mice［J］. Sci Transl Med, 2020, 12(540):eaax9106.

编辑 | 郝恺雯  董雪

监制 | 李林康