非甾体抗炎药（NSAID）是把“双刃剑”

非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID）在世界范围内广泛应用，临床上被广泛应用于肌肉—骨骼疼痛、关节炎等风湿性疾病的治疗，其中阿司匹林在预防和治疗心肌梗死和脑卒中方面有重要作用^[1]。

然而，NSAID就像一把“双刃剑”，一方面有消炎止痛等作用，另一方面又会引发多种并发症，其中最为常见的是胃肠道方面的副作用，也是最严重的副作用之一。了解NSAID的分类、相关胃肠道损伤机制以及危险因素对于预防其发生有重要价值。

流行病学

在美国，超过半数的65岁以上老年人至少每周服用7片以上的NSAID药物；在1999—2000年间，共有10亿张处方，NSAID药物销售额达50亿美元，非处方药的销售额达18亿美元。在意大利，NSAID药物的费用在整个直接医疗费用中名列第二位。据统计，全世界每天超过3000万人服用NSAID药物^[2]。

然而，NSAID同时也会引发多种并发症，如胃肠道损伤、心血管事件、肝肾功能损伤和血小板抑制等，其中最常见的是对胃肠道的损害。NSAID相关胃肠道损伤包括胃炎、食管炎、溃疡、出血及穿孔等，发生风险相较于未用药者增加4~6倍。

据估计，10%~60%的NSAID服用者有消化不良的症状产生；而5%~15%服用NSAID的风湿性关节炎患者由于消化不良症状而要求停用。接受传统NSAID治疗的患者中，消化性溃疡的患病率为10%~30%，比普通人群高出10~30倍。而既往有消化性溃疡病史的人群中，NSAID相关性胃病的发生率高达33%~50%^[3]。

NSAID已成为继幽门螺杆菌之后，

引发消化性溃疡的第二大病因。

但由于NSAID具有镇痛作用，50%~85%的患者无明显临床症状，所以实际发生的溃疡可能更高。NSAID相关胃溃疡的发生率高于十二指肠溃疡^[4]。流行病学调查显示，在服用NSAID的人群中，胃溃疡发生率为12%~30%，十二指肠溃疡的发生率为2%~19%；发生胃溃疡的概率比未用药者约高40倍，发生十二指肠溃疡的概率约高8倍。在英国，每年约10000人因NSAID相关胃肠损伤住院，约2000人因此死亡。美国NSAID相关性胃肠损伤的死亡率与白血病和AIDS相似。

NSAID除了可以引起上消化道（胃、十二指肠）黏膜损伤外，也能对小肠、大肠黏膜造成损伤。随着近年来胶囊内镜及小肠镜的应用，NSAID导致的小肠黏膜损伤逐渐被关注^[5]。据报道，在713例尸检病例中，249例在死前6个月内曾服用NSAID，其中21例（8.4%）存在非特异的小肠溃疡，而且有3例死于长期服用NSAID所致的小肠溃疡并发穿孔；而464例未服用NSAID的病例中，仅有3例（0.6%）发现小肠溃疡。

我国的相关研究也发现，在171例长期服用NSAID的患者中，小肠黏膜损害发生率为64.3%，其中消化道出血为最常见的临床表现；内镜下发现以黏膜糜烂（71.8%）最为常见，空肠糜烂及黏膜下出血发生率高于回肠，溃疡发生率低于回肠^[6]。英国研究者应用胶囊内镜检查服用NSAID达2周的健康志愿者，发现小肠损伤的发生率为68%。服用NSAID至少3个月的关节炎患者中，高达71%患者被发现存在NSAID相关小肠黏膜损伤，而未服用NSAID的对照组仅为10%（P<0.001）。日本的研究报道在1035例行双气囊小肠镜的病例分析中，约一半病例的小肠黏膜损害与NSAID相关。

NSAID的分类

NSAID主要通过抑制COX阻断花生四烯酸合成炎症介质PG而发挥消炎、阵痛和解热的作用。人体类主要存在两种COX，即COX-1和COX-2。COX-1诱导产生的前列腺素主要起生理和保护功能，如维持胃肠道黏膜的完整性、调节肾血流量和血小板功能。COX-2主要在巨噬细胞、成纤维细胞、软骨、内皮及表皮细胞中表达，在基础状态下水平较低，一旦受细胞因子或内皮素刺激，其表达量会数十倍增长，产生前列腺素参与炎症反应^[7]。

临床上根据药物对COX-1，对COX-2选择性的不同，将NSAID分为以下4类：

1、COX非特异性

即同时抑制COX-1和COX-2，如布洛芬、奧沙普嗪、萘普生、双氯芬酸钠、高剂量阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康等。

2、COX-1特异性

只抑制COX-1，对COX-2没有活性。目前只有小剂量阿司匹林被列入此类。

3、COX-2选择性

即在抑制COX-2的同时并不明显抑制COX-1，但在较大剂量时也抑制COX-1.这类药物在体外实验中对抑制重组COX-2、COX-1所需浓度上的差异通常达2~100倍，如美洛昔康。尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸等。

4、COX-2特异性

即只抑制COX-2，对COX-1没有活性。这类药物在体外实验中抑制重组COX-2、COX-1所需浓度上的差异一般大于100倍，如罗非昔布、塞来昔布。

聚普瑞锌改善阿司匹林胃肠道损伤^[8]

◆阿司匹林诱导胃黏膜出现不同程度的病变损伤，聚普瑞锌可显著降低病变面积。

◆脂质过氧化损害胃黏膜，聚普瑞锌治疗后可显著抑制阿司匹林诱导的TBA反应物质的增加，从而抑制脂质过氧化水平，发挥胃黏膜保护作用。

◆阿司匹林给药可诱导胃黏膜中MPO活性的增加，聚普瑞锌治疗后可显著抑制此现象，从而抑制中性粒细胞聚集水平，发挥胃黏膜保护作用。

◆阿司匹林给药可诱导促炎细胞因子TNF-α表达的增加，聚普瑞锌治疗后可显著抑制此现象，从而降低炎症反应，发挥胃黏膜保护作用。

◆阿司匹林呈剂量依赖性和时间依赖性诱导大鼠肠上皮细胞（RIE1）细胞凋亡，聚普瑞锌预处理可显著抑制阿司匹林诱导的RIE1细胞凋亡，且聚普瑞锌本身不影响细胞活力。

◆HSP是一类保护性蛋白，阿司匹林可诱导HSP70显著降低，聚普瑞锌治疗后可显著恢复其表达。

◆阿司匹林主要诱导晚期凋亡细胞明显增多，聚普瑞锌治疗后主要以HSP70依赖的方式抑制阿司匹林诱导的晚期凋亡。

总 结

阿司匹林是常用的非甾体抗炎药，对胃肠黏膜可致不同程度损伤。聚普瑞锌通过降低脂质过氧化、炎性细胞因子水平，降低中性粒细胞凋亡，上调热休克蛋白表达，从而抑制阿司匹林诱导的晚期凋亡，显著降低阿司匹林诱导的胃黏膜损伤。因此，瑞莱生（聚普瑞锌颗粒）可显著保护黏膜免受阿司匹林诱导的细胞毒性，并且自身不影响细胞活力，说明其安全性佳，由非甾体抗炎药所致的胃肠黏膜损伤患者可放心服用。

原文检索

[1]Acosla R D，Abraham N S，Chandreskhara V，et al. The management of antithrombotic agents for patients undergoing GI endoscop，Gastrointest Endosc,2016，83:3-16.

[2]Akashi M，Ando T，Hamashima T et al. Multiple Colon Ulcers with Typical Small Intestinal Lesions Induced by Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs. Internal Med，2015,54（16）：1995-1999.

[3]Alison M C，Howaston A G，Torrance C J，et al. Gastorintestinal damage associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med，1992,327:749-754.

[4]Bjarnason I，Scarpignato C，Holmgren E，et al. Mechanisms of damage to the gastrointestial tract from non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology，2018,154（3）：500-514.

[5]Blackler R W，Gemici B，Manko A，et al. NSAID-gastroenteropathy: new aspects of pthogenesis and prevention. Curr Opin Pharmacol，2014,19:11-16.

[6]Coxib and traditional NSAID Trialists^,(CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs:meta-analyses of individual partcipant data from randomised trials. The Lancet，2013,382（9894）：769-779.

[7]Goldstein J L，Correa P，Zhao W W，et al. Reduced incidence of gastroduodenal ulcers with celecoxbi，a novel cyclooxygenase 2 inhibitor，compared to naproxen in patients with arthritis. Am J Gastroenterol，2001,96:1019-1027.

[8]Y. Qin et al. Journal of Clinical Biochemistry & Nutrition, 2011, 49(3)174-81.