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作为一名神经退行性疾病的科研工作者，希望能给需要的人做一些疾病知识科普。 2023年，人民网·人民健康与中国老年保健协会阿尔茨海默病分会联合发布了《阿尔茨海默病患者需求洞察报告》。该报告基于对1000余名阿尔茨海默病患者及家属的真实情况，围绕“早发现、早诊断、早干预”，揭示了患者面临的早诊早治困境以及对创新药物的期待。《报告》显示，我国阿尔茨海默病患者以老年人群为主，但呈现年轻化的增长趋势。值得注意的是，60岁以下的阿尔茨海默病发病患者在本次调查中占到了21.3%，远高于国际上报道的早发型阿尔茨海默病占比的5%-10%，表明阿尔茨海默病在我国发病越来越年轻化。 阿尔茨海默症（AD）是最常见的神经退行疾病，也是最常见的老年性痴呆，在65岁以上人群患病率高达7%。AD目前病因不明的，隐匿起病，并进行性发展。首位危险因素是高龄，其次是女性、遗传(APEO4等风险基因)、高胆固醇血症、肥胖、高同型半胱氨酸血症、糖尿病、高血压、吸烟等。 AD的主要病理改变是：神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元减少、淀粉样血管变性，另外，还可见海马神经元颗粒空泡变性、胶质细胞增生等。神经炎性斑又称老年斑，位于细胞外，其核心成分是含有40～43个氨基酸的Aβ（主要由γ分泌酶剪切APP蛋白而来），周围是由变性的轴突、树突、类淀粉纤维、胶质细胞突起和小胶质细胞组成的冠状物。神经原纤维缠结，位于神经元胞浆内，其主要成分是异常磷酸化的微管相关tau蛋白。正常情况下，tau蛋白与微管结合，维持细胞骨架的稳定，在AD脑内，tau蛋白异常磷酸化，与微管结合点减少，异常磷酸化的tau蛋白自身结合，形成双股螺旋细丝，最终导致形成神经原纤维缠结。神经原纤维缠结在脑内的分布有一定的模式，以海马最多，其次是杏仁核和颞叶，晚期可扩展到额叶和颞顶联合皮层。其分布脑区和密度与痴呆的程度相关。神经元丢失，尤其以海马和基底前脑胆碱能神经元丢失严重，神经元缺失可达47%。随病情进展，颞叶与额叶皮层也出现严重的神经元减少，初级感觉和运动皮层较少受累。淀粉样血管变性，发生率接近90%，血管中的淀粉样物质与神经炎性斑和其他沉淀中的Aβ是相同的蛋白，病变血管主要位于软脑膜及脑皮质。 阿尔茨海默病的临床表现为记忆力减退，持续性认知能力下降以及运动障碍等，并伴随有一系列精神病症状。AD症状分为早、中、晚三个时期。早期症状：记不起近期发生的对话或事情、对社交失去兴趣、判断力变差、不能进行统筹工作、对曾经的兴趣、爱好表现冷漠、在熟悉的环境中迷路等；中期主要症状为行为异常：易怒、多疑、反应过激和偏执、反复问同样的问题、进食困难、理解能力和表达能力变差，有时无法辨认家人和熟人等；晚期症状：无法与他人沟通，不能自理，失去行走能力，大部分时间处于睡眠状态等。 AD发病机制多元化，主流的假说包括但不限于：基因突变、β淀粉样蛋白毒性、Tau蛋白毒性、胆碱能损伤、氧化应激和自由基损伤、线粒体损伤说、钙代谢平衡失调、雌激素缺乏以及神经炎症等等。但遗憾的是，以上所有的单一假说都只能解释疾病的一小部分特征，目前针对以上所有靶点的治疗都无法有效延缓疾病的进展。这也可能提示我们，现有的假说没能捕捉到真正的发病机制，这也可能是我们100多年来一直未能突破疾病修饰治疗的重要原因之一。所以，笔者认为，应该基于疾病的复杂性（遗传、病理、临床表现等），重新建立一套更能全面解释疾病特征的发病机制假说，再利用假说演绎法进行验证，或许能找到新的突破。 最近的研究提示，超加工食品的摄入也与AD风险增加相关（超加工食品摄入可以升高胆固醇）；多囊卵巢综合征也是AD的危险因素（多囊卵巢综合征的主要生化改变包括高血脂）；神经元胆固醇代谢与γ分泌酶有密切联系。我们知道，女性在绝经之前的年龄阶段（约50岁以前），与男性相比，高血脂的发生率明显相对较低；而在女性绝经之后的年龄阶段（50岁以后），女性由于雌激素等影响脂代谢的性激素减少，导致高血脂的发生率远高于同龄男性。APEO4基因编码脂代谢的重要蛋白，携带该基因的人群往往出现高胆固醇血症。另外，肥胖患者的血脂也是高于正常水平。 所以，综合看来，高胆固醇似乎是大部分危险因素的共同内在联系，胆固醇代谢异常可能是AD发生发展的共同关键通路。当然，这纯属笔者的个人推断，真相只能靠学者们去揭晓，让我们拭目以待。倘若事实果真如此，这也可以解释为何AD的发病出现年轻化趋势，因为现在很多人都吃得好，睡得少，运动少，其实高胆固醇的发生率也年轻化了。 综上，控制胆固醇水平或许是预防AD的重要有效手段。 |
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