新药 | 中药新药之光--阿可拉定拟纳入优先审评，一线治疗肝细胞癌

近日，CDE官网显示，珅诺基医药/康而福药业1.2类创新中药「阿可拉定软胶囊」的上市申请拟纳入优先审评，拟定适应症为既往未接受过全身系统性治疗的不可切除的肝细胞癌。

阿可拉定是具有自主知识产权的天然药物1类原创药物，主要成分是淫羊藿苷元(anhydroicaritin)。淫羊藿苷元，别名为脱水淫羊藿素，是类黄酮类化合物，天然存在于小檗科植物淫羊藿中，主要以淫羊藿苷为原料，采用酶解法、酸解法、酶解酸解相结合法及化学合成法制备。

阿可拉定是多靶点的免疫调节小分子，主要通过IL-6/STAT3、IGF1/STAT3、MAPK/ERK等信号通路发挥作用，抑制肿瘤细胞增殖，降低细胞活力，诱导肿瘤细胞大量凋亡。同时，阿可拉定还具有免疫调节功能，能诱导免疫抑制细胞分化，降低免疫抑制水平。

此外，研究发现阿可拉定可直接作用于NF-kB信号通路中的IKKα、IKKβ, 干预IKK激酶复合物的生成，抑制NF-kB从细胞质向细胞核迁移，从而下调免疫检查点配体分子PD-L1的表达。NF-kB是细胞凋亡、抗炎症、抗感染等生物免疫反应的最重要信号传导通路的关键因子，其活化和迁移受到IKK等复杂分子精细化的调节。该发现为进一步研究阿可拉定的抗炎和免疫调节信号通路、抗肿瘤作用的机制和联合用药提供了重要的分子生物学依据，有望为发挥阿可拉定独特的免疫调节和联合治疗肿瘤患者的临床研究提供更多创新思路及选择方案。

肝细胞癌在我国是高发常见的恶性肿瘤，据统计每年新发病例约46.6万，病死人数高达42.2万，严重威胁人民生命和健康。而且，我国肝细胞癌与欧美国家的在多方面明显不同，具有高度的异质性，大多数与乙型肝炎病毒感染密切相关。而且患者初诊时常常处于中晚期，失去外科手术机会，治疗棘手，预后恶劣，生存期短，这主要因为患者病情复杂，往往存在有基础肝病（包括肝炎、肝硬化、肝功能障碍及相关并发症）和免疫功能异常等状况。

近些年来，研发上市的分子靶向药物、系统化疗药物和免疫检查点抑制剂改善了部分晚期肝细胞癌患者的生存，但仍有相当一部分的患者由于体质、肝功能及病情较晩较重等多种原因，不适合釆用现有的靶向治疗、系统化疗及免疫治疗，缺乏标准的一线治疗方案和药物，存在着巨大的未被满足的临床需求。

阿可拉定的上市是基于其对比华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌患者的前瞻性、随机对照、双盲双模拟、全国多中心注册III期临床研究的积极结果。该研究由著名肿瘤专家中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士和南京中医药大学附属八一医院秦叔逵共同牵头，采用复合生物标志物适应性富集设计，在全国28家研究中心展开。

2021年1月，盛诺基医药宣布该研究在2020年12月30日期中分析时，由独立数据监查委员会（IDMC）判定晚期患者富集人群达到了预设的主要研究终点。阿可拉定显著改善身体状况差的乙肝病毒相关晚期肝细胞癌患者的总生存期，且安全性良好。值得一提的是，该研究结果成功入选2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会。

此外，阿可拉定对比索拉非尼一线治疗PD-L1阳性晚期肝细胞癌受试者的有效性与安全性的多中心随机开放性Ⅲ期临床试验也在进行中。

除了阿可拉定，目前国内还有多款在研一线治疗肝细胞癌的新药或新药组合，如多纳非尼、CPU-118、信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物（达攸同）。

► 多纳非尼是泽璟制药开发的具有自主知识产权的口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物。临床前药理研究证实，多纳非尼可以同时抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。目前，多纳非尼治疗晚期肝细胞的上市申请已被CDE受理，且被纳入优先审评资格。而多纳非尼的上市申请主要是基于其一线治疗晚期肝细胞癌的开放、随机、平行 对照、多中心 Ⅱ/Ⅲ 期临床研究（试验代号 ZGDH3）的结果。2021年1月，泽璟制药宣布该研究达到预设的主要终点以及安全性结果。在未接受过系统治疗的不可手术或转移性晚期肝细胞癌患者中，多纳非尼治疗组的中位总生存期（mOS）显著优于对照药物索拉非尼治疗组，达到统计学上差异显著性且具有临床意义的延长。

► CPU-118是中国药科大学郭青龙教授团队，历时10年研发出的小分子创新药物，是中药黄岑的有效活性单体，由化学全合成方法制备而得。初步机制研究表明，CPU-118能靶向甲胎蛋白AFP，抑制肝癌细胞中AFP的表达及其与抑癌蛋白PTEN的结合，从而诱导肝癌细胞凋亡。2020年8月，CPU-118在国内获批临床，拟用于治疗晚期肝癌。

► 2020年9月，信达生物宣布其PD-1单抗信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗类似物）对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的临床试验ORIENT-32达到主要终点。该研究是全球首 个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以HBV相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究，数据显示：信迪利单抗 达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001），降低43%的死亡风险；信迪利单抗 达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001），降低43.5%的进展风险。而且在所有相关亚组中，信迪利单抗 达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。目前，信迪利单抗联合达攸同治疗肝细胞的上市申请已被CDE受理，且被纳入优先审评程序，相关受理号为CXSS2100009 。     

来源：CPhI制药在线