Nature子刊：戊二酸调控T细胞代谢，增强抗肿瘤免疫反应

医学abeycd 2023-09-23

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T细胞活化启动了静止的初始T细胞（naive T cells）分化为快速增殖的效应细胞的过程，这一转变涉及深刻的动态代谢重编程。在免疫应答消退后，一些T细胞转变为记忆细胞，为下一次快速应答做好准备，而大多数的T细胞会耗竭，然后通过凋亡而死亡。T细胞分化、记忆细胞形成和T细胞存活受多种内在因素的调控，包括转录调控和表观遗传调控，这些过程也受外部因素的调节，包括营养和氧气可用性。

近年来的研究显示，2-羟基戊二酸（2HG）的S对映体（S-2HG）在决定T细胞命运中发挥重要作用。临床前研究显示，在T细胞培养物中添加酯化形式的S-2HG可通过促进中央记忆T 细胞（TCM）的发育来增强T细胞免疫治疗效果。2HG及其代谢产物琥珀酸和延胡索酸是α-酮戊二酸（αKG）的结构类似物，都可以作为αKG依赖性双加氧酶（αKGDD）的竞争性抑制剂，这些酶在许多细胞过程中具有重要作用，目前已确定的有60多种。S-2HG本身已被证明通过竞争性抑制特异性αKGDD来发挥其对T细胞功能的许多调节作用。那么，与S-2HG结构相似的其他分子是否也能对T细胞分化和功能产生类似的影响呢？

近日，剑桥大学的研究人员在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：Glutarate regulates T cell metabolism and anti-tumour immunity 的研究论文。

该研究发现，戊二酸（Glutarate）通过作为抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶（αKGDD）以及通过翻译后修饰戊二酰化来调控丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位（PDHE2）来对CD8+T细胞发挥双重调控作用。这些结果表明，戊二酸是T细胞代谢和分化的重要调节因子，在改善T细胞免疫治疗中具有潜在作用。

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主题：全新的肿瘤免疫逃逸膜相关MHC-I抑制轴
嘉宾：陈旭峰（纽约大学格罗斯曼医学院讲师）

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戊二酸（Glutarate），其辅酶A（CoA）形式，是色氨酸和赖氨酸分解代谢的重要中间体。戊二酸和戊二酰基辅酶A产生于犬尿氨酸通路的最后阶段，这一分解代谢过程在免疫调节中有许多作用。然而，戊二酸此前并未在免疫环境中得到广泛研究。戊二酰辅酶A可以被戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）分解为巴豆酰辅酶A，也可以形成戊二酸盐。戊二酸到戊二酰辅酶A反应由琥珀酰辅酶A:戊二酸辅酶A转移酶（SUGCT）介导的。

巴豆酰辅酶A与戊二酸的比例受到高度调控，过量的戊二酸蓄积可产生细胞毒性。以往关于戊二酸的细胞和生理作用的研究几乎全部集中在戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）功能缺失突变的患者，该突变导致戊二酸过度积累。这些患者表现为代谢紊乱的戊二酸尿症1型（GA1），这种常染色体隐性遗传病的结局各异，从轻度到重度发育障碍，再到癫痫综合征。

除了对戊二酸尿症1型（GA1）的研究以外，极少有文献报道戊二酸的生理或代谢作用。

T细胞的功能和命运可受到几种代谢物的影响：在某些情况下，代谢物通过对α-酮戊二酸依赖性双加氧酶（αKGDD）的抑制发挥作用，在另一些情况下，通过对重要靶点进行翻译后修饰发挥作用。

而这项最新研究发现，戊二酸作为一种氨基酸分解代谢产物，同时具有上述两种功能，从而对T细胞的功能和分化产生巨大影响。

该研究发现，戊二酸通过抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶（αKGDD），以及通过翻译后修饰戊二酰化来调控丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位（PDHE2）来直接调节T细胞代谢。研究团队进一步发现，戊二酸二乙酯（戊二酸的一种细胞通透形式）给药可改变CD8+T细胞分化，并增加对靶细胞的细胞毒性作用，而体内施用该化合物与外周和瘤内细胞毒性CD8+T细胞的水平增加相关。