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化疗导致的中性粒细胞减少是指使用骨髓抑制性化疗药物后引发外周血中性粒细胞绝对值 (absolute neutrophil count，ANC) 的降低，即基于实验室的血常规结果提示 ANC＜2.0×109/L。化疗导致中性粒细胞减少的谷值通常出现在化疗后 7~14 天 [1-2]。 
根据 NCI-CTCAE 5.0 标准将中性粒细胞减少分为 4 级：
表格来源：作者制作 1 级：1.5×109/L≤ANC＜2.0×109/L，2 级：1.0×109/L≤ANC＜1.5×109/L，3 级：0.5×109/L≤ANC＜1.0×109/L， 4 级：ANC＜0.5×109/L。 粒缺-是指外周血中性粒细胞（ANC）的绝对计数＜0.5×109/L 或预计 48 h 内下降至 ANC＜0.5×109/L，严重粒缺指 ANC＜0.1×109/L;发热-是指单次口腔/腋下温度测定 ≥38.3℃ 或 ≥38.0℃ 持续超过 1 h。FN-指中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热 (febrile neutropenia，FN)。（1）发病率/病死率：超过 80% 的血液肿瘤患者和 10%～50% 的实体肿瘤患者在 ≥1 个疗程化疗后会发生与粒缺有关的发热。血液肿瘤患者粒缺伴发热常有较高的死亡率，其血流感染（BSI）的相关死亡率达 7.1%～42%。（2）致病菌：致病菌以革兰阴性杆菌为主，占 50% 以上。常见革兰阴性杆菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌。常见革兰阳性球菌包括肠球菌、链球菌属、金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。粒缺伴发热患者超过半数的耐药菌从 BSI 中检出，而呼吸道感染的耐药菌检出率较低。尽早开始抗菌药物治疗可显著改善粒缺伴发热患者的预后；同时，运用多种病原学检测方法明确病原菌，对目标性抗感染治疗至关重要。1. 预计严重中性粒细胞缺乏（＜0.1×109/L）持续＞7 d。⑥新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病。3. 肝功能不全（转氨酶水平＞5 倍正常上限）或肾功能不全（肌酐清除率＜30 ml/min）。低危组：预计中性粒细胞缺乏时间 ≤7d，无活动性合并症，肝肾功能正常或损害较轻且稳定。1、患者有耐药病原菌定植或感染病史、尤其是： ①产超广谱 β 内酰胺酶（ESBL）或碳青霉烯酶的肠杆菌； ②耐药非发酵菌：铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌； ③耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、尤其是万古霉素最低抑菌浓度（MIC）≥2 mg/L； ④耐万古霉素肠球菌（VRE）。 2、接触过广谱抗菌药物（尤其是第三代头孢菌素类、喹诺酮类）。 3、重症疾病：如晚期肿瘤、脓毒血症、肺炎。 4、院内感染。 5、长期和（或）反复住院。 6、留置导管。 7、老年患者。 8、重症监护病房患者。 在危险分层和耐药危险因素评估后，尽快使用抗菌药物初始经验性治疗，而不必等待微生物学的结果，其原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌，同时必须考虑本区域、本院及本科室感染的流行病学覆盖耐药菌，直至获得准确的病原学结果。1、低危患者：初始治疗可以在门诊或住院接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗。2、高危患者：必须立即住院治疗，根据危险分层、耐药危险因素、当地病原菌和耐药流行病学数据及临床表现复杂性对患者进行个体化评估。高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性杆菌的广谱抗菌药物。3、对于有产 ESBL 菌定植或感染病史及产 ESBL 菌感染高危患者，选择碳青霉烯类单药或 β 内酰胺类联合氟喹诺酮类或氨基糖苷类抗菌药物治疗。4、既往有 CRE 感染或定植患者初始抗菌药物选择可参考中国 XDR 共识及 CRE 共识。5、在以下特定情形，初始经验性用药中需要同时覆盖严重的革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌：③在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性球菌；⑦严重黏膜炎且已接受氟喹诺酮类药物预防和头孢他啶经验性治疗。6、高危患者抗菌药物升阶梯和降阶梯策略的适应证及经验性抗菌药物选择的见下表:
在初始经验性抗菌药物应用，如果出现病情加重，如血流动力学不稳定，宜及时调整抗菌药物。对于明确病原菌的患者，可根据所识别细菌和药敏结果采用窄谱抗生素治疗，检出细菌如属于耐药菌，应根据病原体及其 MIC 选择针对性抗菌药物，有条件的医院可行耐药表型、耐药基因检测。（1）一般推荐联合抗菌药物治疗耐药菌感染，具体药物选择参考各细菌指南如产 ESBL 肠杆菌科细菌，对碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌，铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌，嗜麦芽窄食单胞菌，肠球菌，葡萄球菌。（2）对于接受抗感染治疗 72～96 h 后，未能明确病原菌的患者，需要根据病情调整抗菌药物。流程见下。（3）在抗菌药物治疗无效时，需考虑真菌、病毒和其他病原菌感染的可能，参照相关指南和共识尽早开始抗真菌和抗其他病原菌的治疗。对于不明原因发热的粒缺患者抗菌药物经验性治疗后若 ANC≥0.5×109/L、稳定退热 48 h，可考虑停用抗菌药物；若 ANC 持续＜0.5×109/L，抗菌药物可用至退热 7d 后停药；ANC 仍＜0.5×109/L 者如果已停用经验性抗菌药物，可考虑加用氟喹诺酮类药物预防治疗。对于高危粒缺患者，可以应用氟喹诺酮类药物预防，但氟喹诺酮类药物的预防仅可降低 BSI 发生率，对总体死亡率无影响, 预防用药宜充分考虑本地区细菌耐药的流行病学特点及药物不良反应等。最佳的开始给药时间和给药持续时间尚无论，推荐从粒缺开始应用至 ANC＞0.5×109/L 或出现明显的血细胞恢复的证据。需要注意的是，长期使用喹诺酮类药物预防可能导致革兰阳性球菌感染，并可能导致多药耐药菌株的定植或感染增加以氟喹诺酮耐药菌血症菌株增加。对于低危患者及多药耐药菌定植的患者不推荐预防性应用抗菌药物。CRE 定植患者不推荐预防用药。作者：柯英；排版：景胜杰
投稿：jingshengjie@dxy.cn 参考文献： [1] 石远凯, 孙燕. 临床肿瘤内科手册. 第 6 版 [M]. 北京: 出版社人民卫生, 2015. [2] 周际昌. 实用肿瘤内科治疗. 第 2 版 [M]. 北京: 出版社人民卫生, 2016. [3]《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识 (2019 版)》中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和肿瘤支持治疗专业委员会 [4]2020 中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南 [5]《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识 (2021 年版)》
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