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不敢想象！孟德尔随机化研究的档次真的是越来越高的了，已经频繁出现在各大牛刊及其子刊上了，小塔带着学习和好奇的想法点进去一看！果不其然，如今的孟德尔随机化的确不再是刚出来时候的研究套路了！已经被各路大佬玩转的越发深入了！已经镶嵌到很多复杂的癌症研究中了！成为高端玩家的必备手段了！ 小塔也不是危言耸听，的确MR研究已经应用到很复杂的癌症研究领域了，所谓相同的技术在不同的人手中发挥的价值就不同！这也是倒逼我们升级更新固有的研究思维，不断的突破才能占领高地啊，一是要敢想！二是要敢干！ 这篇文章出版在柳叶刀旗下的《eBioMedicine》上，研究的是不饱和脂肪酸（PUFA）与癌症风险之间的关联，作者之所以敢用这么大的题目，的确在内容上是能够支持的起来的，这项因果风险研究使用了10种PUFA和67种癌症（欧洲和东亚血统）的GWAS遗传数据，可想这个规模有多宏大了！研究思路更是缜密严谨。这样的MR研究是不是把咋们的视野提升了一个level呀！以后多和小塔一起见识更多创新的MR研究，也变成敢想敢干的学术大佬！话不多说，一起来看看吧！（ps：不知道怎么选题创新的小伙伴可以来找小塔哦！这里有新鲜出炉的生信热点方向，还有一大波的可复现的创新思路，感兴趣的直接来公众号后台找我噢！）。   题目：基因升高的多不饱和脂肪酸与癌症风险之间的关联 杂志：eBioMedicine 影响因子：IF= 11.1000 发表时间：2023年  研究背景 多不饱和脂肪酸（PUFA）是饮食的重要组成部分，最重要的PUFA类别是源自α-亚麻酸的omega3家族和omega 6家族。PUFA是类二十烷酸激素的重要前体，调节与癌症和其他疾病有关的多个过程，包括炎症、血栓形成和胰岛素抵抗。大多数观察性研究的meta分析都支持omega3 PUFA与癌症风险之间存在保护性关联，而与omega6 PUFA的关联尚不清楚。在随机对照实验中，没有证据表明omega3或omega6 PUFA的干预措施有益，但却有证明表明增加总PUFA摄入量可能会增加癌症风险。 研究思路 作者使用MR框架，评估了PUFA与欧洲和东亚血统个体患癌症风险的因果相关性。将主要暴露定义为PUFA去饱和酶活性，由FADS基因座的rs174546 代表；二次暴露定义为omega3和omega6 PUFA。MR方法利用种系基因型的自然随机化来加强观察性研究中的因果推断，通过FADS区域外的遗传多态性来代替，研究使用了10种PUFA和67种癌症的GWAS遗传数据，对应于562871例病例和1619465例对照和43个联盟或生物库（由癌症孟德尔随机合作组织中的脂肪酸收集[FAMRC]）。估计了遗传代理PUFA暴露量每增加一个标准差（SD），癌症发生的比值比（OR）。 本项研究设计由六个组成部分（图1）：①PUFA暴露的定义；②PUFA暴露仪器的设计；③PUFA与癌症风险的MR分析；④违反假设的敏感性分析；⑤建模以识别癌症研究结果的异质性来源；⑥非肿瘤性疾病的全表组MR研究（MR-PheWAS）。  图1研究设计及流程 主要结果 遗传性升高的PUFA去饱和酶活性与较高的结直肠癌（包括亚型，OR=1.09 [95%CI：1.07-1.11]）、食管鳞状细胞癌（OR=1.16 [95%CI：1.06-1.26]）、肺癌（OR=1.06 [95%CI：1.03-1.08]）、呼吸道癌和胸内癌、非黑色素瘤皮肤癌、基底细胞癌（OR=1.05 [95%CI：1.02-1.07]）和整体皮肤的风险相关（P < 0.0007）癌症（图2）。每种癌症的独立研究结果没有显著差异（Phet ≥ 0.03）。在欧洲和东亚血统的研究中，结直肠癌和肺癌的研究结果相似，在结直肠癌（远端与近端结直肠癌之间P=0.13；结直肠癌与直肠癌之间P=0.64）和肺癌（腺癌、鳞癌和小细胞肺癌之间差异P=0.94）的肿瘤亚型中也是相似的。 没有发现遗传性升高的PUFA去饱和酶活性与男性和女性生殖系统癌症（OR=1.00 [95%CI：0.99-1.01]，Pheterogeneity =0.25）、泌尿系统癌症（OR=1.03 [95%CI：0.99-1.06，Pheterogeneity =0.51）、神经系统癌症（OR=0.99 [95%CI：0.95-1.03]，Pheterogeneity =0.92）或血癌（OR=1.01 [95%CI：0.98-1.04]，Pheterogeneity =0.09）相关的证据（图2）。对GWAS目录的搜索发现，东亚人患喉鳞状细胞癌的风险增加（OR=1.37[95%CI：1.28-1.47]，与PUFA去饱和酶活性高相关的等位基因。  图2 基因代理的多不饱和脂肪酸去饱和酶活性与癌症风险之间的关系 1 二次MR分析 为评估omega 3和omega 6 PUFA暴露在本次研究中的潜在作用，作者对结直肠癌、肺癌和基底细胞皮肤癌进行了额外MR分析，仅限于欧洲血统的个人，并从遗传工具中排除了FADS区域（图3）。在包含FADS区域的分析中，基因代理的omega 3 PUFA与选定的癌症没有关联（P>0.13），尽管有很大的可信区间表明可能缺乏力量。相反，在排除FADS区域（在基因代理的PUFA中每标准差[SD]增加一次OR [95%CI]）的分析中，多个omega 6 PUFA与结直肠癌和肺癌的风险相关（P<0.05）：AA与结直肠癌的风险（OR=1.22 [95%CI：1.02-1.45]），GLA与肺癌的风险（OR=1.16 [95%CI：1.02-1.31]），DGLA与结直肠癌的风险（OR=1.08 [95%CI：1.01-1.15]）和肺癌（OR=1.10 [95%CI：1.01-1.21]）的风险（图3、4）。没有观察到与基底细胞癌的相关性。  图3在58131例患者和67347名对照中，基因升高的多不饱和脂肪酸与结直肠癌风险之间的关系  图4 在31937例患者和428466名对照中，基因升高的多不饱和脂肪酸与肺癌风险之间的关系 2 敏感性分析 作为基因组混杂的敏感性分析，作者评估了选定癌症与PUFA去饱和酶活性以及FADS1和FADS2基因在不同组织中的表达的共定位证据。总之，结直肠癌和食管鳞状细胞癌的共定位证据最强（[PPH4] > 80%），而基底细胞癌的共定位证据最弱（PPH4< 8%）。有力证明肺癌与脂肪皮下组织中的FADS1基因表达共定位（PPH4 = 96%），但与肺组织中的FADS1基因表达或PUFA去饱和酶活性不共定位（PPH4<70%）。同胞内MR分析的结果与整体癌症的主要MR结果大致相似。在效应分解分析中，作者发现PUFA去饱和酶活性仪器（rs174546）与LDL胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、HDL胆固醇、身高、血小板计数、心率和绝经年龄（P < 0.0014）。然而，这些关联的幅度太小，无法解释结直肠癌或肺癌研究结果（总影响与间接影响的P值≤ 0.013），或者暗示对结直肠癌的影响大得令人难以置信。作者还发现，基因代理的终生吸烟不能解释结直肠癌、肺癌或基底癌的发现（总效应与间接效应的P值≤ 4.72×10-03）。在对每天吸烟的香烟和曾经吸烟者的肺癌的分解分析中观察到类似的结果。 3 异质性的来源 几乎没有证据表明MR结果因癌症发病率、生存时间、中位诊断年龄或组织特异性干细胞分裂率而变化（P ≥ 0.56）。13 种“吸烟相关”癌症（P = 0.003）、九种与慢性炎症有公认关系的癌症（P = 0.004）和消化系统癌症（P = 0.019）的MR结果往往更强。与敏感性分析的结果相似，包括针对潜在样本重叠进行调整的分析。 4 MR-PheWAS 在MR-PheWAS中，基因代理的PUFA去饱和酶活性与大动脉中风、哮喘、鼻息肉、甲状腺功能减退症的较高风险相关，但与炎症性肠病和克罗恩病的风险较低相关（P < 0.0006）。这表明为了预防癌症而进行的降低PUFA去饱和酶活性的假设干预可能会增加患炎症性肠病和克罗恩病的风险，但没有看到与出血性疾病相关的证据。 总之，PUFA生物合成途径可能是预防结直肠癌和食管鳞状细胞癌的干预目标，但可能会增加炎症性肠病的风险。 文章小结 本项研究发现，基因代理的PUFA去饱和酶活性与结直肠癌、食道鳞状细胞癌、基底细胞癌、肺癌和喉鳞状细胞癌的较高风险相关。使用共定位分析来证明结直肠癌和食管鳞状细胞癌（而非肺癌或基底细胞癌）的MR结果对基因组混杂具有稳健性。对违反假设的情况进行敏感性分析表明不能完全用人口分层的混杂或多效性与选定的生物医学因素（包括吸烟、人体测量学和血脂）来解释。为了预防癌症而抑制多不饱和脂肪酸去饱和酶活性的干预措施会增加患炎症性肠病和克罗恩病的风险。这项研究规模庞大，针对多种癌症进行了强有力的研究（包括东亚和欧洲血统），研究思路缜密，的确是一项值得学习的研究思路，对于这种数据挖掘的文章设计具有非常大的思维培训价值，小伙伴们对这项研究思路和逻辑框架感兴趣的可以多学习和了解，非常适合学术思维的构建，也可以时刻联系小塔，小塔和你在学术的道路上一起成长！  生信塔持续为大家带来最新生信思路，更多创新性分析思路请点击链接。想复现这种思路或者定制更多创新性思路欢迎直接call小塔，我们的团队竭诚为您的科研助力！ |
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