【一文回顾】酒精性肝炎发病机制进展及相关并发症管理

酒精性肝病（ALD）是危害我国人民健康的主要肝脏疾病之一，即使没有明确的饮酒量化界限值来预测严重ALD的发生，饮酒持续时间和累积饮酒量仍然是酒精性肝病进展最重要的危险因素。男性饮酒60-80克/天，女性饮酒20克/天，持续10年或更长时间，可导致近40%终末期肝病的发生。

酒精性肝病的病因虽为过量饮酒，但其发病机制涉及乙醇代谢、氧化应激损伤及肠道微生态紊乱。由于首诊时间较晚、戒酒困难及合并多系统损害等因素，ALD的整体预后不佳。

酒精性肝病的发病机制中，哪些因素参与其中并起到重要作用？当前酒精性肝炎的治疗现状如何？其并发症又该如何管理？接下来，让我们带着这些疑问，在吉林大学第一医院高沿航教授的学术分享--“酒精性肝炎发病机制进展及相关并发症管理”中探寻答案。

酒精性肝炎的发病机制

目前酒精性肝炎的发病机制主要是酒精及其代谢产物对肝细胞的直接毒性以及氧化应激反应引起的肝损伤。

在肝细胞内，酒精首先经乙醇脱氢酶与细胞色素P450酶2E1（CYP2E1）代谢为乙醛，乙醛经乙醛脱氢酶代谢为乙酸。酒精代谢的中间产物乙醛可与细胞内蛋白质、脂质与DNA结合形成加合物，影响细胞膜结构稳定性、蛋白质功能、DNA功能及修复，最终导致细胞损伤与癌变。此外，在乙醇-乙醛-乙酸的代谢过程中会产生自由基，导致线粒体损伤、能量代谢紊乱及肝细胞内脂质沉积等^[1]。

在生物系统内，自由基包括氧自由基和氮自由基两类，其中氧自由基和次氯酸、臭氧等非自由基被称为活性氧（ROS）。在长期酗酒的情况下，ROS生成增加，抗氧化剂的水平或活性下降。当ROS生成量超过抗氧化系统清除ROS的限度时，ROS在体内水平上升，引起氧化应激反应，致使肝细胞受损^[2]。

此外，在慢性酒精性肝炎的发生、发展过程中，来自于肠道的内毒素，也占据了非常重要的位置。酒精及其代谢产物通过影响黏液层和紧密连接蛋白的表达，对肠屏障完整性产生直接的损害作用，进而增加肠道通透性。此外，酗酒后的一些微生物代谢物如丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐发生改变后，也会影响肠道屏障的完整性^[2]。

肠通透性增加有助于具有活性的致病菌、革兰阴性菌产物脂多糖（LPS）和肠内具有促炎症作用的代谢物进入血液循环。当这些致病抗原通过门静脉到达肝脏时，可激活炎症反应。其中LPS、革兰阳性菌组成部分肽聚糖和β-葡聚糖分别与Toll样受体4/CD14复合物、Toll样受体2和C型凝集素样受体结合，通过NF-κB和IL-6/STAT3信号通路介导Kupffer细胞和外周血单个核细胞的活化。

活化的单个核细胞和Kupffer细胞会释放大量的促炎细胞因子和趋化因子，在肝细胞已经受损的情况下，这些细胞因子会进一步加重肝脏炎症和氧化应激，导致肝损伤恶化，同时促进肝星状细胞的激活，参与肝纤维化过程^[2]。

酒精性肝炎现有治疗及进展

去除病因

任何一种疾病，其治疗首先是去除病因，所以对于酒精性肝炎，要帮助患者戒酒。不过，饮酒是心理依赖和躯体依赖双重作用的结果，所以，只靠叮嘱患者戒酒并不可行。尤其对于酒精成瘾的患者，需要通过药物辅助。

营养治疗

营养不良在ALD患者中很常见，良好的营养是酒精性肝炎（AH）治疗的中心原则，实现每天21.5千卡/公斤的热量摄入可减少并发症和死亡率。

抗炎治疗

糖皮质激素是唯一被证明能降低重症酒精性肝炎（SAH）死亡率的治疗方法，可改善SAH患者短期生存，但对长期生存无影响。AASLD指南建议强的松龙每天40毫克，或者等效剂量的甲基强的松龙每天32毫克。根据Lille标准，在7天内未能改善的患者应停用糖皮质激素。

另外，在糖皮质激素使用过程中，要注意感染风险的增加，尤其对于SAH患者，感染可能导致多脏器功能不全。糖皮质激素的使用需要仔细评估、慎重选择，并做好应对措施。

糖皮质激素治疗无效与β受体敏感性有关，肥胖、长期饮酒致使患者本身糖皮质激素的水平更高，都可能导致糖皮质激素治疗应答不佳。

抗氧化治疗

抗氧化治疗主要包括己酮可可碱、S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）。

早期肝移植

2019年版AASLD、EASL、美国胃肠病学会指南均指出，对SAH患者给予早期肝移植，可使患者明显获益。

酒精性肝炎未来治疗进展

目前，酒精性肝炎领域，在抗炎、抗氧化及肝细胞保护、核受体激动剂、肠道微生态方面有多个药物处于研发、试验阶段，进展较快的是关于白介素22（IL-22）的研究。IL-22由免疫细胞产生，但其作用的靶细胞却在上皮细胞，属于保护性细胞因子。对于酒精性肝炎多器官受损的患者，IL-22不仅可以保护肝脏，促进肝脏细胞的再生、修复，还可以保护肾脏的上皮细胞，发挥抗感染作用。

酒精性肝炎特殊并发症的治疗

酒精性肝病可伴发多种临床综合征，包括酒精戒断综合征、韦尼克脑病（WE）、马德龙综合征、假性布加综合征、酒精性肝性骨病等多种疾病。

酒精戒断综合征（AWS）

AWS在停止饮酒后较短时间发生，可从轻微的自主多动到严重的危及生命的病况，如系统性高血压、心动过速、震颤、反射亢进、易怒、焦虑、头痛、恶心和呕吐。这些症状可能进展到震颤性谵妄、癫痫、昏迷、心搏骤停和死亡。

AWS一般处理原则：

补充液体、纠正营养及电解质的失衡，必要时持续氧气吸入。应常规使用多种维生素，维生素B1补充应该在静脉给予葡萄糖之前（防止因快速给予葡萄糖而诱发韦尼克脑病）。躯体情况基本健康的患者可口服维生素B1每天300mg，中重度戒断症状的患者治疗初期应肌肉或者静脉注射维生素B1每天300mg，3-5天后改为口服每天300mg。

AWS药物治疗：

苯二氮卓类药物（BZD）治疗：分为固定给药方案及对症给药方案。如患者有肝功能损害，则建议使用劳拉西泮或奥沙西泮。BZD的使用应根据患者对戒断症状的耐受程度以躯体状况进行剂量增减。

其他药物治疗：除BZD外，其他药物，包括抗惊厥药、抗精神病药、巴氯芬及β受体阻滞剂、部分抗高血压药等也可用于控制戒断症状。这些均属于二线药物，可与BZD联合使用，或者用于患者因某种原因不能使用BZD时。

韦尼克脑病（WE）

WE的典型症状为：精神意识障碍、共济失调和眼肌麻痹，部分可有多发性神经炎。若同时有近事遗忘、虚构错构、定向障碍，幻觉妄想等症状则称为：韦尼克-柯萨可夫综合征。

WE的病因多认为系维生素B1缺乏所致，多见于慢性酒精中毒、营养不良，继发于消化道疾病及长期完全肠外营养者，亦有报道见于海洛因滥用及镁耗损者。

本病主要用大剂量维生素B1治疗，每日肌注400-600mg或长效维生素B1 50-100mg/d，必要时静脉注射。此外，尚可补充烟酸及其他营养物质，如辅酶A等促代谢药物。

大多数病人经治疗后眼症迅速消失，共济失调改善，但精神症状恢复较慢，部分可遗留后遗症。该病如不治疗病死率甚高，伴有柯萨可夫综合征者预后较差，如早期误诊给予葡萄糖和激素治疗，则可使病情恶化。

嗜酒者需要控制饮酒，逐步戒酒；提倡吃粗米及适当的杂粮、蔬菜等。

马德龙综合征

马德龙综合征又称良性对称性脂肪瘤病，又被命名为Madelung病。该病是一种罕见的脂肪代谢障碍引起的脂肪组织弥漫性、对称性沉积于颈肩部皮下浅筋膜间隙和（或）深筋膜间隙的疾病，患者常因颈部畸形、活动受限、压迫气管致呼吸困难而就诊。

患者脂肪在身体上半部弥漫性沉积，尤其是颈部，主要表现为双颈部、枕部、项部、肩部、颌下、胸骨上窝、锁骨上窝对称性分布的无痛性脂肪团块，类似肿瘤病变，常导致颈部畸形、活动受限，呈“牛颈”或“驼峰背”样外形。本病另一显著特点是常合并诸多内科疾病，如慢性酒精性肝病、糖耐量下降或糖尿病、高尿酸血症、贫血、甲状腺功能减退、内分泌肿瘤、上呼吸道恶性肿瘤等疾病。

治疗方法主要是外科彻底切除手术，采用类似改良颈清扫手术方法，保留颈部肌肉和器官，沿颈筋膜彻底切除增生脂肪，避免复发。

假性布加综合征

部分重症酒精性肝炎或酒精性肝硬化合并酒精性肝炎患者可见布加综合征（BCS）的表现，甚至出现双下肢至腹壁高度凹陷性浮肿。也有报告ALD引起的静脉闭塞，静脉周围纤维化和淋巴细胞性静脉炎等可导致肝静脉的结构改变。

假性BCS无特异的治疗方法，部分患者戒酒后血生物化学和临床症状改善，抗凝治疗无效。

酒精性肝病骨病

酒精性肝硬化是发达国家肝硬化的重要构成，其骨质疏松的发生率为30%，酗酒的人引起骨质疏松并发骨折的机会约为一般人的2~3倍，而且随着酒龄增加而增加。酒精性肝硬化引起的骨质疏松与长期酗酒引起营养不良，酒精对于骨骼的直接毒性作用，造成骨密度减少有关。

慢性肝病时，骨吸收增多与骨形成减少两者之间的关系失衡，而这两者主要受钙-Vitamin D3-甲状旁腺激素（PTH）轴调控。另外，慢性肝病本身引起的雄激素水平、炎症因子水平、内环境紊乱等，也参与了骨代谢紊乱的过程。

治疗首先仍以积极治疗原发肝病为主，戒酒有助于减少骨质流失。在药物上，积极补充钙剂和维生素D3，建议每天补充钙1.0~1.5g，维生素D3 400~800 IU，或5000 IU/周，或25-羟基维生素D 260mg/2周。

过度饮酒的治疗及管理

肝病发作后，持续饮酒会增加肝脏疾病进展和死亡率，治疗重点是长期戒酒和预防复发。对个体而言，减少酒精摄入量、促进戒酒和防止复发的最有效策略是社会心理和药物干预相结合的方法。

社会心理治疗模式支持使用动机增强疗法；一些药物已经被批准用于治疗过度饮酒，包括双硫仑、纳曲酮、纳美芬和阿坎酸。尚在研究中的药物包括托吡酯、昂丹司琼和巴氯芬。

巴氯芬是有效性和安全性证据较充分的药物，也是唯一一种在过度饮酒和肝硬化患者中通过随机对照试验正式评价过的药物，目前已经在一些国家得到批准。2018EASL、2019AASLD均推荐该药用于酒精使用障碍（AUD）的治疗。

小  结

总之，酒精性肝炎的治疗并非个体的治疗，家庭、社会、心理因素也会对患者产生影响，所以需要以家庭为单位进行管理。此外，酒精性肝炎会引发多种并发症，需要MDT多学科的合作，以帮助患者实现临床获益。

参考文献 

[1] 段方方,杨松.重视酒精性肝病的基础与临床研究[J].中国肝脏病杂志(电子版),2021,13(04):1-4.

[2] 吴亚,李艳茹,杨寄镯,殷建忠,冯月梅.酒精性肝病发病机制研究现状[J].临床肝胆病杂志,2020,36(12):2822-2825.

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