 三级胺结构广泛分布于药物、天然产物分子当中，传统三级胺的合成方法通常通过C-N成键反应（例如亲核取代、还原胺化等）来实现。然而，此类反应却往往存在着反应选择性差、副产物多、无法适用于大位阻胺等问题，存在较大局限性。相应地，三级胺和卤代烃的C(sp3)–C(sp3)偶联反应提供了一种高效地在三级胺骨架上进行修饰来合成复杂三级胺的方法， 是有机合成中梦寐以求、但亟待开发的目标之一。中国科学技术大学黄汉民课题组多年来致力于胺甲基化反应研究，开发了一系列以“Huang-complex”环钯活性中间体、电子梭催化为代表的C(sp3)-C(sp3)成键新范式。最近，课题组开创性地发展了一类光催化卤代烃和烷基三级胺的交叉偶联反应，为此前难以合成的大位阻三级胺类化合物提供了一种全新的合成方法。机理实验充分阐明了大位阻的N-取代基能够通过改变三级胺的氧化电势来对其进行活化，推动反应进行。该研究工作以4CzIPN作为光催化剂，在蓝光照射的条件下进行反应。反应具有较好的官能团耐受性，一系列不同的一级、二级、三级，以及含有复杂天然分子结构片段的卤代烃均能够应用于该反应体系。 多种不同的含有大位阻基团的三级胺也能够在该条件下转化为相应的烷基化产物。机理实验证明反应是通过卤原子转移来引发烷基自由基和亚胺阳离子的生成，随后发生自由基对亚胺阳离子加成来实现C(sp3)–C(sp3)构建。对多种三级胺物种氧化电势的测定证明氮上的大位阻烷基对推动反应进行至关重要，其能够通过改变胺底物与产物之间的电势差来克服单电子转移过程中的壁垒，促进链传递过程的进行。大位阻烷基胺已被广泛应用于有机合成与药物研发当中，该方法提供了一种快速合成此类化合物的新路径。同时，反应产物烷基胺能够进行进一步的后续转化：例如，通过氰基化和水解可以获得α-氨基酸衍生物；通过类Eschenmoser亚甲基化过程可以实现卤代烃的增碳亚甲基化反应；或者通过氧化可以得到甲酰基化的产物。该工作中，黄汉民课题组通过C(sp3)-C(sp3)成键建立了一种合成三级胺类化合物的新方法。深入的机理研究阐明了氮中心大位阻取代基对胺反应性的影响，这对后续研究三级胺结构与性质关系，以及开发相应的合成与转化反应有重要借鉴意义。该论文的第一作者是中国科学技术大学的博士研究生张天泽，黄汉民教授为通讯作者。黄汉民教授团队十余年来致力于新型的C(sp3)-C(sp3)成键反应研究，发展了近邻杂原子稳定的金属活性中间体导向的催化策略，发明了“Huang-complex”环钯活性中间体（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 20613; Acc. Chem. Res. 2021, 54, 4305）, 以其为导向配合物（Leading-complex），发展了C-N键复分解等基元新反应，系统性地建立了一系列C-C和C-N成键新反应（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 18327; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 7272; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 7657; J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 12490; J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 4314; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 2473; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 18341; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12467; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202215325; Chem. Sci. 2022, 13, 2317; Chem Catal. 2022, 2, 2034等）；同时，提出了电子梭催化新范式（Nat. Catal. 2023, DOI:10.1038/s41929-023-01015-1），首次发展了在烯烃上构建两根C(sp3)-C(sp3)的催化新反应。Photocatalyzed Aminomethylation of Alkyl Halides Enabled by Sterically Hindered N-SubstituentsTianze Zhang, and Hanmin Huang*Angewandte Chemie International Edition, 2023, 62, e202310114DOI: 10.1002/anie.202310114
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