最近，俄亥俄州立大学（The Ohio State University）David A. Nagib课题组和上海有机所张禄敏课题组，合作报道了醛/醛（酮）间的选择性交叉复分解反应。该温和反应是以地球上丰富存在的铁盐或铬盐为催化剂，通过两种不同机制：铁催化卡宾/叶立德策略或铬催化双亲核性偕-双金属策略，快速生成Z型或E型烯烃。本文第一作者是2023年7月入职上海有机所任研究员、博导和课题组长的张禄敏博士，通讯作者是张禄敏博士和David A. Nagib博士。相关研究成果发表在近期的Nature Chemistry上（Nat. Chem. 2023, DOI: 10.1038/s41557-023-01333-8）。 背景介绍（Fig. 1）： 考虑到羰基化合物和烯烃在合成化学中的重要地位，它们间的新颖合成反应和转化显得格外重要。一个重要的例子是烯烃复分解反应，反应中两个烯烃分子在结构上发生重组（Fig. 1a）。虽然已发展出多种方法实现烯烃交叉反应，但也存在固有的难点：如何确保两种烯烃选择性发生交叉反应而不是二聚化。烯烃-羰基化合物间的复分解反应，为烯烃与羰基化合物间的交换提供了另一种途径，并基于其固有化学选择性得到了广泛研究（Chem. Rev. 2021, 121, 9359−9406）。此外，作为臭氧裂解反应的逆反应，羰基化合物间的复分解反应，也是合成烯烃的一种可行性方法。低价钛介导的脱氧羰基二聚化反应（即McMurry偶联），虽能利用羰基化合物合成烯烃，但未解决交叉选择性问题（Fig. 1b）。 David A. Nagib课题组曾在2018年报道了醛和酰卤加成再经电子转移催化原位生成羰基自由基的新方法，基于此方法可以实现醛与多种亲电试剂的交叉偶联（Science 2018, 362, 225–229）。羰基化合物间的烯烃化需要经历脱氧过程，因此，该课题组（David A. Nagib和张禄敏等人）在2022年报道了醛通过瞬时α-苯甲酰锌中间体发生脱氧化生成卡宾的新方法，并发现可以通过钴催化的立体选择性卡宾二聚合成E型烯烃（Science 2022, 377, 649–654, Fig. 1b）。文中，为了逆转这种亲电卡宾的极性，并将其与另一个羰基化合物结合，作者选择加入硫化物作为共催化剂来获得硫叶立德的反应活性。然而，这种策略得到的是环氧化物而不是烯烃（只有一个羰基化合物发生脱氧）。因此，作者认为，为了促进羰基化合物复分解反应的发生，两个羰基化合物的双重脱氧是必须的。基于此，作者进一步发展出醛/醛（酮）间的脱氧交叉复分解反应，可以通过两种不同策略实现羰基化合物间的交叉复分解反应，选择性合成Z型或E型烯烃（Fig. 1c）。
（Fig. 1，来源：Nat. Chem.） 反应可行性研究和底物拓展（Table 1、2, Fig. 2）： 作者首先开展反应可行性研究。如Table 1所示，作者发现醛A可以在溴化锌催化下和苯甲酰溴（BzBr）发生加成反应，生成α-苯甲酰溴中间体。此中间体可以经柱层析或结晶纯化然后低温保存使用，或者不纯化直接做下一步。所得中间体再和锌粉/溴化锂反应，生成烷基锌卡宾体A’。A’在氯化亚铁催化下先和三苯基膦反应生成磷叶立德，然后和另一分子醛B发生交叉复分解反应，选择性生成Z型烯烃。底物拓展显示，此反应兼容大位阻醛底物，并能以良好的Z/E选择性和交叉选择性得到Z型烯烃1-7。
（Table 1，来源：Nat. Chem.） 作者接着探索另一种策略，以实现E型烯烃的选择性合成。如Table 2所示，作者发现醛A生成的α-苯甲酰溴中间体，可以和1当量氯化铬、1当量醛B反应，选择性生成E型烯烃（entry 1）。受Fürstner报道的铬催化NHK反应条件（J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 12349–12357）和联吡啶配体能促进铬的催化转换研究报道启发，作者添加了还原剂锰、三甲基氯硅烷和联吡啶配体dtbbpy。优化显示此改进有助于降低氯化铬当量，并得出如entry 5所示最优反应条件，能以95%的高产率和>20:1的E/Z选择性以及>10:1的交叉选择性得到E型烯烃8。
（Table 1，来源：Nat. Chem.） 以Table 2优化出的反应条件，作者开展了E型烯烃底物拓展研究。如Fig. 2所示，1）多种直链型和支链型醛B都能和苯丙醛A发生反应，以可观产率和立体选择性（E/Z）、化学选择性（cross/dimer）得到对应产物9-20，包括大位阻醛和饱和杂环醛；2）芳醛B也能和苯丙醛A发生反应，以可观产率和化学选择性得到对应产物21-27，但立体选择性相对较差；3）多个酮底物B也能和苯丙醛A发生反应，以可观产率和选择性得到对应产物28-34；4）多种醛A，包括甲醛、含烯烃双键或卤素的醛、大位阻醛等，都能以可观产率和选择性转化成对应产物35-40；5）两个复杂醛之间也能发生反应，生成E型烯烃41；6）该反应也能应用于分子内RCM反应，合成ɑ-蒎烯42。
（Fig. 2，来源：Nat. Chem.） 选择性和机理研究（Fig. 3）： 最后，作者开展了机理验证实验，以提出可行性反应机理。在Fig. 3a的实验中，醛A和醛B在组内已报道的钴催化卡宾二聚条件下，主要生成二聚体43和44。在Fig. 3b的实验中，在钛介导的McMurry反应条件下，两个脂肪族醛A和C反应未得到二聚或交叉复分解反应产物，脂肪族醛A和更易还原的苯甲醛D反应，则能以1:1的选择性生成交叉复分解产物21和二聚产物45。在Fig. 3c的实验中，作者发现醛A更易与醛C或D发生交叉复分解反应，而不是酮E、F。在Fig. 3d的实验中，作者成功得到两个反应的关键中间体：膦盐46和偕-双铬盐中间体。 综合以上机理验证实验，作者提出了如Fig. 3e所示可行性反应机理。对于铁催化卡宾/叶立德策略，其机理如Fig. 3e左侧所示：锌插入α-OBz溴化物中间体I，生成卡宾体II；II和铁催化剂发生转金属化，生成α-OBz有机铁中间体III，III经α-消除转化成铁卡宾IV；IV和三苯基膦发生卡宾转换，得到磷叶立德V；V和醛B选择性结合，即可生成Z型烯烃产物并再生铁催化剂。对于铬催化偕-双金属策略，其机理如Fig. 3e右侧所示：在LiI加速下，α-OBz溴化物中间体I被二价铬催化剂还原成铬卡宾体VI（氧化加成）；VI再次被铬还原（氧化加成），生成偕-双铬盐VII；VII选择性和醛B发生脱氧烯烃化反应，生成E型烯烃产物和铬氧化物；所得铬氧化物可以被Mn/LiI/TMSCl体系还原成二价铬催化剂，完成整个循环。
（Fig. 3，来源：Nat. Chem.） 总之，David A. Nagib课题组和张禄敏课题组合作报道了两种新颖的交叉复分解反应，能以羰基化合物为原料，高化学和立体选择性地得到Z型和E型烯烃。作者认为此反应进一步补充了烯烃合成工具包。 |
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