 历史就这样在我们眼前发生。 一个月前，证监会一连发布三条政策扶优限劣，其中明确指出，将“阶段性收紧IPO节奏”“适当限制破发、亏损上市公司再融资”“规范股份减持行为”“降低融资保证金比例”。 这些细则施行后，企业上市并快速退出套现几乎不再可能。在一些“拆东墙补西墙”的故事中，东墙日渐牢固，也有许多西墙化为泡影。业内人士达成共识，不破不立，这一次，创新药行业泡沫将进一步出清。 作为政策对资本和行业的调控，“新三条”是创新药行业大潮中的一阵风，未必决定长期方向，却能暂时推波助澜，可见一斑。但无论是从前、现在，还是将来，形塑创新药行业新逻辑的道都不止一条，道与道之间相互呼应、交流，同时又不乏斗争。小到一家Biotech的生存与毁灭，大到全球创新药行业的瓶颈与复苏。Biotech与大型药企憧憬、焦虑，一些希望开始沦为失望，一些预言的恐惧成真，也有一些意想不到的机遇在未被看见的地方冉冉升起。 这些现实，都曾或多或少验证了“圈内老兵”朱迅对于宏观趋势的判断及微观领域的洞察，他在市场狂热时居安思危，又在黄金时代接近尾声时掷出新的预测。他年年强调，“在充满机会的年代，最大的机会不是机会本身，而是打破昨天的逻辑，把握今天的逻辑，洞悉未来的逻辑”。那么，在风云莫测的今天，创新药行业逻辑又有哪些新变化？ 以下为同写意程博士与朱迅博士的对话整理后。  新药投资衰退依然会持续 同写意：创新药行业衰退已经持续两年多了，证监会新发布的监管政策让创新药投资雪上加霜。 朱迅：代表全球生物医药创新风向标的纳斯达克XBI指数至2021年2月8日大幅下行以来现仍然低迷。资本已经认清了Biotech，开始纷纷离场，击鼓传花的套利逻辑行不通了。即使证监会没有发布“新三条”，衰退依然会持续。 政策端变动频繁，第五套科创板几乎关停；港股18A已发行公司的股价与一级市场倒挂、新发公司的频频破发；北交所新一轮改革揭开帷幕，发行底价制度或将退出历史舞台，官方希望提升估值水平等等。但经过此前在港股18A和科创板上市企业的表现，资本已经看清了，B轮以后的投资都会很谨慎，今后很难再有人接盘。 同写意：中国创新药市场旧有逻辑的结束已成必然趋势，美国纳斯达克有这样的问题吗？ 朱迅：几乎没有。纳斯达克背后每年有1500-2000亿美元的行业资本，同时存在大量收购兼并和项目交易，这是美国Biotech赖以生存、能够发展的根本，而中国近几年才稍微有了一点。另一方面，今年上半年纳斯达克清盘的公司有50多家，市场各方对于清盘也看得很开。 中国在过去十年中创新药行业逻辑不一样，过去十年，创新药公司市值被资本一轮轮炒高，创业成为套利和造富的工具。现在政策变动带来的IPO收紧，再次印证了此前我对行业趋势的研判：这一波生物药领域的创业及投资的红利已接近尾声。 还是那句话，生命科学及生物技术的红利、创业人才的红利、政策的红利、国内资本的红利、各地政府建园区的红利都快要结束了。 同写意：上次采访时您提到说，恒瑞、科伦、齐鲁等中国传统制药企业本来有机会通过license-in、买管线涌现出来，您对他们的未来抱有期待。近期，因普那布林研发失败，恒瑞与万春打起官司，恒瑞似乎想要追回2亿元首付款，您怎么看待这场交易纠纷和大药企的未来？ 朱迅：恒瑞和万春的官司无论最后谁输谁赢，对恒瑞来说都不是好事，对以后的合作很不利。还有近期恒瑞医药宣布解散其旗下子公司瑞石生物，这两件事依然是高层的误判。作为传统大药企，合作是至关重要的，但恒瑞依然在用自己的现金流和利润来和中国几千家Biotech公司后面几千亿的投资来竞争，还是会延续两败俱伤的局面。 一些大药企正在进步。复星、石药、齐鲁等可能很快就会赶上恒瑞的步伐，长春高新的金赛药业利润都很可观，金赛药业去年的利润接近50亿，恒瑞才不到30亿。中国创新药企要真正转变为Big Pharma，必须要从成本中心转向利润中心，要有实打实的销售利润，或者是看某个领域的市场份额，10亿市场你能卖到5亿，这才能看出江湖地位。 同写意：创新药新逻辑已经形成，政策层面需要做哪些顶层设计，以帮助创新药度过衰退期，对标全球市场？ 朱迅：第一，严格的市场准入监管，需要一套科学规范透明稳定的监管体系，在毕井泉担任国家食品药品监督管理总局局长时期，中国加入ICH跟国际接轨，这部分问题基本得到了解决。第二，严格的知识产权保护，包括专利延伸数据保护等，这一套体系在FDA已经过百十年发展，中国从中学习经验即可。 以上两点，中国在过去基本已经和国际接轨，但立法之后还有执法问题，执法之后还有司法、普法以及深入到人心遵纪守法的问题。 第三，是适当的医保支付体系。20年前，我曾提出创新药不该走国家限价，否则很可能变成高投入、高风险、低回报的模式，抑制创新药行业的发展。中国在这方面，还有很长的路要走。 同写意：科创板、北交所的改革不会改变中国的资本已失去信心这一现实。那么，Biotech有机会通过被收购实现资本退出吗？或者将公司或产品管线送到国际市场？ 朱迅：资本很难再相信Biotech的故事，尤其是做me too、me better、biosimilar、fast following、in-license的公司，接下来本该走向以收并购为主的退出潮，但中国没有特别有实力的公司来进行收购兼并。而国外的大型药企，有可能选一个管线项目合作，不太可能收购整家公司。 现在已达成的跨国合作，除了传奇和强生合作的CAR-T产品“西达基奥伦塞”成功上市外，其他早期一波合作产品都被退货了，后续3-5年可能会迎来一波“退货潮”。 同写意：怎么看中国很多ADC药物并没有被“退货”，现在还是交易热潮阶段？ 朱迅：海外ADC产品线已经卡了很多，单凭ADC不会成为接棒抗体药物的抗鼎之品。但这类药物靶点太少，制药过程比较复杂。反而是RDC（放射性核素偶联药物）或许比ADC更有机会。 ADC领域有另外的课题需要我们注意，按理说ADC的价格应该在抗体治疗的1/3左右比较合适，但现在ADC的价格是抗体的3-5倍。另一方面，截至2020年底国内就已有近60项进行中的ADC临床试验。按靶点看，当时27项（73%）都是作用于HER2靶点。这个靶点的销售额能达到PD-1的10%-20%的已经能算很不错，这么多家企业在做，Biotech们应该想想自己的出路了。 同写意：您投过的Biotech，在当下“新三条”发布后如何规划下一步的出路？ 朱迅：这三年，我大概投了六七个早期的项目，有的目前已经初步获得现金流。我基本不投单纯做管线的，也不投所谓做平台但只为自家品种服务的，而是去剖析细分领域的核心问题，痛点问题，投能提供技术突破、给出解决方案并能获得与其他Biotech或Biopharm合作的公司。 比方说CGT领域的基因组织特异性、器官特异性、细胞特异性递送问题。在生物递送领域，我孵化了克睿基因，着重解决AAV载体的靶向递送问题，目前已经引起该领域的高度关注，并开始与看过要求合作。 在化学递送领域，我孵化了基于聚合物材料的聚合物纳米颗粒（PNP）提供了一种新的解决方案的百达联康，其初步测试结果显示其递送效果优于LipoMM（赛默飞生产的实验用金标准核酸递送试剂）及LNP（疫苗及药物），可广泛应用于in vitro、in vivo、EX VIVO的各种基础研究、应用研究及创新产品开发。 此外，百达联康其核心产品PNP还可避免除新冠疫苗外各种mRNA疫苗或产品使用LNP的专利问题。在放射性核素偶联药物领域，我孵化了专门解决核素偶联稳定性、便利性的思锘公司，其技术解决方案将对该领域带来重大影响等。 经过2-3年发展，这些公司的估值大概在2亿到5亿之间。走的比较靠后的鼎持生物，为兽药领域提供培养基和分离纯化介质耗材，今年年初刚完成了3亿元B轮融资，投后估值18亿，今年大概有7000万的销售，很快会符合科创板第一套上市标准的要求。后续如果销售额更高，可以上创业板。在这个领域，这家企业几乎没有竞争对手。 未来推动产业突破发展的技术还在路上 同写意：细胞治疗、基因治疗领域已经走到了集体降价和国产替代的阶段，mRNA赛道也炒的比较热，但您坚持说生命科学及生物技术的红利已经接近尾声了。 朱迅：过去的50多年中，围绕生命中心法则，生物医药领域中的科研基础十分明确：DNA双螺旋、重组DNA、单克隆抗体、各种组学、基因编辑等等技术。这些基础理论和技术进步使海外创新药迎来繁荣期，也使中国创新药me too、biosimilar、fast follow随之而上，但现在，低垂的果实已经所剩无几了。 mRNA疫苗赛道短期不会迎来突破，早期做二类疫苗的都是肿瘤疫苗，失败了一大批。在新冠发生后，mRNA技术才卷土重来。细胞治疗挑战也很大，这是一个小众化市场，且目前始终无法突破实体瘤。基因治疗要想推出大药，必然要走向降价，降到10万美元，最后做到1万美元，这才是有价值的，基因治疗治疗罕见病未来应该有一两千亿美元的市场。 同写意：国内做细胞治疗的Biotech很多都在想方设法攻实体瘤。 朱迅：实体瘤没有大家想象的那么简单。肿瘤发生过程经历四个环节：免疫耐受、免疫逃逸、免疫抑制和免疫耗竭。在免疫耐受阶段，机体自身组织发生突变，但机体无法识别，免疫系统不起作用。当突变组织逐渐扩张之后，到了第二个阶段——免疫逃逸，分泌许多因子，通过下调肿瘤特异性抗原或相关抗原的表达，逃避T细胞的特异性免疫识别。 在免疫抑制阶段，大部分实体瘤已经成型，结节的尺寸在1mm-5mm之间，快速生长。结节周边环境pH值降低，呈酸性，且肿瘤组织及周边处于低氧状态。细胞分裂、增生，进入周围的组织间隙、淋巴管、血管内，就像树根长入泥土一样，浸润并且破坏周围的组织。到这个阶段时，想用肿瘤疫苗治疗基本不可能，后续肿瘤将进一步耗竭机体免疫细胞。 同写意：那细胞治疗的解决方案应该是什么？ 朱迅：无论是CAR-T，TCR-T、CAR-NK、还是TIL，都无法绕过上述挑战，利用核酸靶向递送诱导体内免疫应答或者体内免疫杀伤细胞（如体内CAR-T）可能的路径之一。海外第一批做细胞治疗的研究者很多已经转向这方面了。 GCT作用方式有三种，In vitro对临床治疗没有帮助。我们目前比较多的是Ex vivo——把病人的细胞拿出来，在体外进行加工改造之后再放回体内，但这种方式很快就会产生耐受，多有复发。另外就是In vivo，在体内诱导细胞，实际上就是基因治疗，但必须进入特定的靶细胞，目前还做不到。这也是我后续布局的一个方向，基础科学技术需要突破。 对于其他做基因疗法的公司也是一样，做基因编辑得考虑靶向释放，在没有完全靶向释放的前提下做是没有价值的。 同写意：抗体药是创新药市场的重要组成部分。近些年，抗体药物形式的创新越来越多，比如热门的VEGF/Ang2双抗、BCMA/CD3双抗等等。双抗的未来能看清吗？ 朱迅：双抗未来很难撑起抗体药物。现在只有一个罗氏的血液病双抗药物能卖到几十亿美元以上，但那是一款凝血因子，和其他双抗的药学作用原理完全不同，所以可以不把它看作双抗。 海外许多双抗项目停止，最近就有一家大公司的CD47/CD20药物的III期临床宣告失败，我并不太看好最近热门的CD47和TIGIT靶点，CTLA-4毒性太大，PD-1已经卖出两三百亿美元了，这些靶点想赶上PD-1的百分之二三十都不容易。现在的方向我认为都很难在未来撑起像以前单抗这么大一片天。 可以考虑的是：第一，复杂分子、复杂靶点，例如GPCR；第二，自身单克隆抗体；第三，多克隆单抗等；第四，针对细胞内靶点的抗体等。 同写意：抗体药物公司可以从哪些方向找“细分领域的解决方案”？ 朱迅：在现有技术平台体系下，抗体后续发展不会太多。我和一位在英国专研自身免疫的同学共同发起了一家公司，同时我也投了一家单细胞的公司，这家公司的技术能够快速找到患者体内产生自身反应的单克隆抗体，并利用工程化流程生产，这种方式得到的抗体药物是全人的，也是针对机体内有空间结构的蛋白体系。 同时，通过这种方式拿到的抗体和自机体内自身本身产生的抗体，尽管都是针对靶分子的，但是由于针对的表位是不同的，所以剂量可能差别很大。另一方面，重组蛋白没办法产生的单克隆抗体，通过这个方法也可以得到很多。 精准用药是另一个重要方向。比如现在临床使用的丙种球蛋白能治疗很多种病，使用时在一些功能上可能有欠缺，在另一些上又有蓄积。接下来如果能把一种药物细分成8-10种药，只选用机体需要的品种，这就是精准用药。 同写意：在基础技术上需要突破的核心问题是什么？ 朱迅：靶向递送，提升高组织特异性、器官特异性和细胞特异性。生物学传递就是改造AAV，诺华、BMS、武田都在布局。以前的AAV进入人体后95%都被肝脏消灭，目前现在AAV只能把2%-3%的药物送到靶器官，我投了一家公司，他们经过三轮筛选之后可以进去25%，如果再提升到50%，那就能大大提高用药效率，降低剂量。一支基因治疗使用的病毒载体用量可用于10亿支左右腺病毒载体疫苗的剂量。达到细胞特异性递送的AAV载体，可以大幅降低毒副作用、提高药物疗效，并可望把生产成本至少降低1000-10000倍。 同写意：技术突破应该不只是中国，也是全球生物医药界面临的共同课题。 朱迅：过去一段时间，中国只批了海外近三四十年中批准的药物中最好的10%，很多领域可能国外批了100个药，但中国只批准了主要的8-10个，对中国创新药行业来说，还有很多细分的罕见适应症有待扩展。对于海外的Biotech来说，他们面临的是药已经有很多了，所以越来越多大药企、Biotech去做细分领域罕见病，同样面临着很大的挑战。 同写意：低垂的果实已经所剩无几。您认为双抗、ADC、核酸药物、细胞治疗、基因治疗目前都还没能推出支撑生物医药的大品种？ 朱迅：这要看大药的标准，20年前，卖出10亿美元的就算大药。这几年美国药品价格指数大幅上涨，再加上通货膨胀，现在几乎要卖到50亿美元才能算同一个量级。由于新药价格高涨，即使卖到10亿美元，患者的渗透率也比较低，市场份额也较低。再者，我统计了2021年全球药品销售额Top100的药物，小分子占了36%，单抗占了34%，依然市场上的最主要品类，双抗和ADC只能占到2%。但我比较看好放射免疫治疗。 同写意：您对于疾病谱有全面的分析和梳理，此前曾表示大多数适应症超级重磅炸弹产生机会下降，现在这一看法有变化吗？ 朱迅：总体来说，在“抗”（抗病毒、抗肿瘤等）和“降”（降血压、降血糖、降胃酸、降血脂、降血粘等）上出现大药的空间不大，这类药物已经达到了85分甚至90分，再想超越难度很大，即使只超越一点点，价格上也很难有机会。未来的大药会出现在“延缓”、“调整”、“干预”上，和寿命以及生活质量相关，比如神经退行性疾病的阿尔兹海默症、帕金森，纤维化类疾病的肝纤维化、肺纤维化等等。 此外，这次感染新冠也让我发现，一些常见病中尚存在未满足的临床需求。比方说，和立竿见影的退烧药、止疼药、降压药不同，嗓子疼和咳嗽这类广泛发病的领域缺少快速起效的药物，各种疾病都可能引发这些症状，这绝对是一个大市场。这也意味着，我们需要对常见的适应症进行重新检视。 同写意：在已有大药的适应症中，是否还能拆解出新的需求？ 朱迅：进一步细分还是能找到机会的。降血压的药物并不缺，但是没有用一次顶半年的降压药，也没有专门针对患有某些特殊疾病如肾病患者的降压药，疾病之间的交互关系需要被考虑进去，既能发现新的风险，也能发现新的需求。 同写意：最近很火的GLP-1用于减肥领域是否也会带来新风险？似乎一部分药物开始从临床转向消费市场了。 朱迅：GLP-1类产品在一定程度上要通过影响食欲实现减肥，但食欲受到影响时可能会引发厌食症，进而可能导致诸如抑郁症等一系列心理疾病。同时，GLP-1用于减肥会使20%-30%的患者出现肌肉丢失的副作用，这很难用于儿童及青少年。此外，这款药物目前只能注射使用，开发口服药物面临巨大挑战。 说回到临床，降肝脂还没有向降血脂这样的药物。肝脏脂肪除非遇到极端情况，不然无法消耗，人类在一天三顿饭的模式下永远无法自发降肝脂，只能通过外界干预。此外，马不吃夜草不肥，现代人生活习惯导致晚上熬夜吃夜宵，迷走神经兴奋导致体内多余的糖脂转化成脂肪。因此，未来肝脂升高并伴有轻中度脂肪肝可能是人类的通病。 存积肝中的脂肪会被酒精或胆汁酸氧化，导致体内过氧化物的增加，诱发炎症反应，炎症将导致组织器官受到损伤，在机体的主动修复下，会出现组织器官纤维化，并有概率突变为肝癌。现在许多身材并不胖的中学生已经开始有轻中度脂肪肝了。 同写意：脂肪肝年轻化受到医学界关注了吗？大多数人并不会主动去检测肝脂情况。 朱迅：还没有引起关注。做彩超可以检测出来，但常规的体检公司数据通常不够完整，现在有企业专门从按国际标准进行居民普查做起，围绕普查对人群按照指标分级，这才能做下一步的精准医疗。还是那句话，最大的机会不是机会本身，而是打破昨天的逻辑，把握今天的逻辑，洞悉未来的逻辑，才能把握住机会。 |
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