Trends in Immunology综述│T细胞发育阶段T细胞受体β选择检查点的机制与调控

T细胞受体 (T cell receptor，TCR) 的β选择（β-Selection），是哺乳动物T细胞发育过程中，CD4/CD8双阴T细胞在Tcrb基因重排成功表达Pre-TCR后的一个关键检查点。在这个阶段，αβ T细胞谱系分化和等位基因排斥限制每个细胞产生1条β链，成功表达Pre-TCR的胸腺T细胞会进行大量增殖。广为人知的是β选择依赖于Notch和pre-TCR信号协同作用。然而，过去的十年里，其他关键分子和信号通路不断被发现，这些知识加深了对T细胞受体β选择检查点的理解。

2021年7月12日，中南大学湘雅二医院代谢内分泌科、糖尿病免疫学教育部重点实验室赵斌教授和美国国立卫生研究院Paul Love教授在Trends in Immunology发表了题为 New insights into TCR β-selection 的综述文章，全面总结了目前有关T细胞受体β选择检查点的最新进展，对T细胞发育增殖的过程及调控机制进行了详细的介绍，指出了T细胞受体β选择与各相关疾病的关系和作为疾病治疗靶点的潜力，绘制了一幅详尽的T细胞受体β选择分子调控网络图。

T细胞受体β-选择：T细胞发育成熟过程中的一个关键检查点

β选择是T细胞发育的一个瓶颈，它包括TCRβ基因重排、αβ谱系分化、增殖和DP胸腺T细胞发育。β选择确保只有表达功能性TCRβ链的DN3细胞进一步发育，最终能够表达完整αβ TCR的细胞的成熟。β选择过程依赖于精确协调的各种分子和信号通路。这篇综述总结了近年关于调控β选择检查点的分子调控机制的研究成果，讨论了与pre-TCR和Notch介导信号在β选择,以及这些信号调节β选择相关增殖中的关键功能、β选择和α/β-γ/δ谱系选择之间的关系。这些研究有助于阐明β-选择在早期T细胞发育中的选择、谱系测定和选定细胞的增殖作用。由于有缺陷的β选择会严重阻碍T细胞发育，导致免疫缺陷，在某些情况下，会引起T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL), 所以深入理解β选择在早期T细胞发育的作用，具有重大的科学意义。

对pre-TCR和Notch信号的新见解

过去二十年来的研究主要集中在小鼠模型系统，阐明了Notch和pre-TCR信号的协调作用在β选择中的重要性。除了Notch和pre-TCR外，趋化因子受体Cxcr4及其配体cxcl12、c-Myc、Wnt和IL-7受体信号也是影响细胞通过β选择检查点的重要因素。此外，最近的一项小鼠研究表明，pre-TCR信号传导上调了转录抑制因子Bcl6的表达，而Bcl6对胸腺细胞从DN3到DP阶段的分化和DP细胞中Notch1激活/信号传导的减少至关重要。机制。综上所述，这些发现揭示了几种新的Notch和pre-TCR信号的激活剂/抑制剂，并确定了某些分子机制，即Notch信号可以调节pre-TCR信号，在β选择期间，反之亦然；这些数据加深了我们对这些特定信号反应之间的相互作用的理解。

与β选择相关的T细胞增殖调控

胸腺T细胞发育中，增殖过程受到严格调控。在小鼠中，在Tcrb位点开始V-D-J重组之前的DN1-DN3阶段发生了初始增殖。这个增殖阶段主要由IL-7、Kit和Notch信号驱动。第二个增殖阶段与β的选择一致，并依赖于Notch的和pre-TCR信号的协调作用。细胞增殖在DN3阶段开始，经过DN4、ISP阶段直到早期DP阶段终止。据估计，这一阶段的增殖将导致胸腺T细胞以100-200倍的数目扩张，并创造出一个多样化的预选TCR受体。Notch和pre-T细胞受体 (TCR) 的信号分别通过泛素连接酶Fbxl1和Fbxl12的上调来介导Cdkn1b的降解，以启动细胞周期和增殖。另外，Itpkb和miRNA142在调节T细胞β选择相关增殖中也发挥重要的作用。有研究报道，Fbxl1在Notch诱导的T-ALL小鼠模型中表达量增加，Fbxl1的基因敲除或Fbxl1抑制剂C1和C25治疗可显著抑制白血病进展，提示Fbxl1具有成为T-ALL的新治疗靶点的潜力。

图1. T细胞发育阶段的增殖调控

β选择参与αβ与γδ谱系选择

β选择参与αβ与γδ谱系选择的相关研究，旨在阐明αβ和γδ谱系分化背后的机制，是T细胞发展领域焦点。已经有两种基于TCR信号的模型解释αβ和γδ谱系的选择：信号强度模型和随机选择性（预分化）模型。随机选择性模型理论认为，在小鼠胸腺中，αβ前体上的pre-TCR或γδ-T细胞前体上的γδ-TCR的表达和信号仅仅决定了它们的命运，而表达不匹配TCR的细胞最终将被消除。另一项研究通过论证分化点发生在小鼠胸腺中γδ-TCR表达后，重新定义了随机模型。该模型还确定了由于小鼠β选择后γδ细胞发育较晚而表达功能TCRβ链的γδ细胞的存在。信号强度模型目前被更广泛地接受。在该模型中，（pre-TCR或γδ-TCR）信号的强度决定了谱系决定，强信号促进了γδ命运，而弱信号促进了αβ命运（图2）。

图2. T细胞受体(TCR)αβ与γδ谱系的TCR信号强度模型。

结语

研究表明，成功的β选择涉及到多层的调控，在单细胞测序、CRISPR/Cas9、细胞成像和单细胞流式细胞术方面的新进展有助发现更多的调控机制。由于未经检查或不适当的β选择可能导致人类的免疫缺陷或T-ALL，探索β选择过程的新的和详细的机制仍然是未来研究的重点。加深人类的β选择部分的深化理解，这将有助于挖掘新的治疗方案，用于治疗β选择缺陷导致的疾病。