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本文中，小编整理了科学家们近期发表的多篇重要研究成果，共同解读他们在人类多种癌症新型疗法研究上取得的新进展，分享给大家！ 【1】Nat Commun：靶向nfP2X7的CAR-T细胞有可能成为治疗人类实体瘤的广谱癌症免疫疗法 doi： 10.1038/s41467-023-41338-y 免疫疗法--使癌症患者自身的免疫细胞能够识别和攻击他们的肿瘤，代表了癌症治疗的范式转变。这一转变是朝着个性化治疗的方向发展，这种治疗不需要广泛的治疗，如化疗就能达到临床终点。这些免疫疗法使免疫细胞能够特异性地识别和摧毁恶性细胞，这需要严格的监管，以防止对健康组织的附带损害。一种很有前景的免疫治疗方法是嵌合抗原受体(CAR)-T细胞治疗，它将单克隆抗体的抗原特异性结合特性与T细胞的杀伤和自我更新能力结合起来。CAR-T细胞平台的优雅简单性在于，它结合了以MHC不依赖的方式使用抗体样结合域靶向未处理抗原的能力，以及启动T细胞细胞毒活性所需的细胞内信号传递。 近日，来自澳大利亚阿德莱德大学的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“Pre-clinical validation of a pan-cancer CAR-T cell immunotherapy targeting nfP2X7”的文章，该研究揭示了靶向nfP2X7的泛癌CAR-T细胞免疫治疗的临床前验证。嵌合抗原受体(CAR)-T细胞免疫疗法是一种新型的治疗方法，它通过基因修饰患者自身的T细胞来靶向并杀伤肿瘤细胞。然而，鉴定在多种实体癌类型上表达的U-R-S表面抗原，仍然是一个重大挑战。
在NSG小鼠的肿瘤中很容易检测到CAR-T细胞 图片来源：doi：10.1038/s41467-023-41338-y P2X嘌呤受体7(P2X7)是一种细胞表面表达的三磷酸腺苷门控阳离子通道，是一种P2X7、P2X7。研究者提出了一个针对nfP2X7的原型-人CAR-T结构，该结构对12种实体肿瘤(乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、脑和皮肤)具有潜在的抗原特异性细胞毒作用。在乳腺癌和前列腺癌的异种移植小鼠模型中，靶向nfP2X7的CAR-T细胞显示出强大的抗肿瘤效果。这些数据表明，nfP2X7是一个合适的免疫治疗靶点，因为它在人类肿瘤上广泛表达。靶向nfP2X7的CAR-T细胞有可能成为治疗人类实体瘤的广谱癌症免疫疗法。 【2】Mol Cell：靶向作用失控的炎症或有望开发出治疗对疗法耐受性的癌症的新型疗法 doi：10.1016/j.molcel.2023.04.017 炎症的失调是驱动携带肝脏激酶B1（LKB1）突变的肿瘤进展的关键特征，但连接LKB1突变与炎症失调的机制，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“LKB1 controls inflammatory potential through CRTC2-dependent histone acetylation”的研究报告中，来自Van Andel研究所等机构的科学家们通过研究揭示了特定的基因突变是如何诱发炎性级联反应，从而驱动对疗法耐受的癌症发生的。 这篇研究报告中，研究人员首次揭示了STK11基因突变导致炎症失控的分子回路，由此所产生的化学风暴或会损伤健康细胞并促进癌症的发生，失去STK11基因的肿瘤很难治疗，因为其会对传统的化疗和很多最新的免疫疗法耐受。研究者Russell Jones说道，理解这种突变诱发癌症的机制和原因对于开发新型改进型疗法至关重要，而且本文研究中我们也识别出了这些癌症发生的重要特征，并表明，靶向作用炎症或许会使得这种肿瘤对疗法更有反应。 当基因所编码的指令被阻断时就会导致STK11突变，从而促使基因产生的LKB1蛋白的水平不足，LKB1是一种能维持细胞生长受到控制的肿瘤抑制子，LKB1的缺失会使得关键的细胞检查和平衡脱轨，并使得癌变细胞不受阻碍地生长。LKB1的突变是人类多种癌症中最常见的基因突变之一，尤其是对疗法耐受的肺癌、胰腺癌和宫颈癌等，同时其也是罕见疾病Peutz-Jeghers综合征的主要参与者，Peutz-Jeghers综合征患者通常会在其消化道中出现息肉，且患者的患癌风险会明显增加。 【3】Nature：特定的降血压药物或能增强癌症免疫疗法的疗效 doi：10.1038/s41586-023-06110-8 基于免疫检查点阻滞（ICB）的免疫疗法能使用抗体来诱导肿瘤的排斥反应，并未多种癌症类型患者带来临床治疗效益；然而，肿瘤通常会抵御免疫排斥反应，目前研究人员正在进行研究试图增加肿瘤的反应率是基于IDB和其它化合物的组合，旨在减少肿瘤微环境中的免疫抑制，但当作为单一疗法使用时通常效果并不大。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors”的研究报告中，来自Ludwig癌症研究所等机构的科学家们通过研究发现，此前用于治疗高血压的某些分子或能帮助机体免疫系统更好地靶向作用癌细胞，未来研究人员或有望大幅提高癌症免疫疗法的有效性和适用性。
特定的降血压药物或能增强癌症免疫疗法的疗效。 图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06110-8 研究者Benoit Van den Eynde说道，如今免疫疗法仅能有效对抗30%-40%的癌症，很多癌症对疗法具有一定的耐受性，主要是因为患者机体的T淋巴细胞并不能产生足够的反应；我们发现，曾经用于治疗高血压的药物或有望帮助抵御多种形式对免疫疗法耐受的癌症。免疫系统能通过破坏外来物质和病原体（比如细菌和病毒）来保护机体抵御疾病，作为一种白细胞，T淋巴细胞就是这一过程中的活性组分，其能识别并破坏看似外来的细胞。 然而，癌细胞并不是外来的，因此其通常并不会被T淋巴细胞所识别并攻击，但在大约30年前，研究者Thierry Boon及其同事就通过研究发现，癌细胞表面的特定标志物（肿瘤抗原）或能被T细胞识别，随后就会被T细胞所破坏。这项研究或为新型癌症免疫疗法的开发铺平了道路，癌症免疫疗法是一种新型疗法策略，其能帮助T细胞摧毁癌细胞，得益于T细胞的特异性和对肿瘤抗原的记忆，免疫疗法就会在治疗某些晚期癌症上取得一些成功，如今该疗法已经在全世界开始使用，然而，诸如此类疗法在治疗所有患者或抵御所有类型的癌症上并不同样有效。 【4】Lancet Oncol：质子束疗法或能有效缩短乳腺癌患者的治疗 doi：10.1016/S1470-2045(23)00388-1 质子疗法（proton therapy）作为一种能减少对心脏和肺脏辐射的策略，目前正在乳腺癌研究领域进行探索；近日，一篇发表在国际杂志The Lancet Oncology上题为“Conventional versus hypofractionated postmastectomy proton radiotherapy in the USA (MC1631)： a randomised phase 2 trial”的研究报告中，来自梅奥诊所等机构的科学家们通过进行一项随机试验发现了支持缩短乳腺癌患者治疗时间的证据。 这项研究中，研究人员比较了铅笔束质子疗法（pencil-beam scanning proton therapy）的两种不同的给药策略，这种疗法是目前最先进的质子疗法，其因能精确靶向作用癌细胞而同时又能保留健康组织从而减少副作用的风险而闻名。由于诊断和治疗技术的进步，乳腺癌患者的存活率在不断提高，因此人们越来越重视减少癌症治疗（包括放疗）的长期毒性。 在这项研究之前，所有接受质子切除术后放疗（PMRT，proton postmastectomy radiotherapy）的患者都接受了常规的25-30天的疗程，每周5天，持续5-6周时间；研究人员希望能阐明，缩短质子束疗法或许会产生类似的副作用，因为这是一种粒子疗法，其能使得机体心脏和肺部免受辐射损伤。研究人员将82名有PMRT适应症的患者（其中很多患者之前进行过乳腺再造）随机分配到为期25天的常规分次治疗（按照放射剂量的分数）中或15天的浓缩分次治疗中。 【5】Oncogene：科学家有望开发出能减缓癌症生长的首个靶向性microRNA疗法 doi：10.1038/s41388-023-02801-8 近日，一篇发表在国际杂志Oncogene上题为“A first-in-class fully modified version of miR-34a with outstanding stability， activity， and anti-tumor efficacy”的研究报告中，来自普渡大学等机构的科学家们通过研究开发出了一种新型癌症疗法，其或能通过诱骗癌细胞吸收能自然阻断细胞分裂的RNA片段来攻击肿瘤组织；研究者指出，在21天的研究过程中，接受新型疗法的肿瘤大小并不会增加，而未经治疗的肿瘤在相同的时段内尺寸会增加两倍。 癌症几乎会发生在人体的任何部位，其主要特点表现为细胞失控分裂，可能会忽略死亡或停止分裂的信号，甚至会躲避宿主机体的免疫系统。这种在小鼠模型中进行测试的疗法能将靶向作用癌细胞的运输系统与microRNA-34a的特殊修饰版本相结合，microRNA-34a是一种能扮演汽车制动器的分子，其能减缓或停止细胞分裂。除了能减缓或逆转肿瘤生长外，靶向性的microRNA-34a分子还能强烈抑制至少三种已知能驱动癌症发生及对其它癌症疗法产生耐受性的基因的活性（抑制时长至少120个小时），包括MET、CD44和AXL基因；相关研究结果表明，这种正在申请专利的疗法是15年来靶向作用microRNA从而摧毁癌症的最新研究成果，其能单独使用也能与现有的药物联合使用，从而用于抵御已经产生药物耐受性的癌症。 研究者Kasinski博士说道，当我们获得数据时，我非常高兴，我相信这种方法优于当前的标准疗法，且能让更多患者从中获益；microRNA-34a是一种短双链核糖核酸，microRNA的两条链能不均匀地连接在一起，其中一条链能引导蛋白复合体到达细胞内的工作位点，而另一条链则会被破坏。在健康细胞中，microRNA-34a是非常丰富的，但其存在在很多癌细胞中都会急剧下降。尽管将microRNA-34a引入到癌细胞中的想法看起来非常简单，但研究人员必须克服很多挑战才能制定出有效的疗法，自然产生的RNA会迅速分解，因此为了提高治疗的持久性，研究人员通过在microRNA-34a链的长度上添加多个原子簇来稳定该分子。 【6】Nature：科学家有望通过抗原表位编辑技术来改善CAR-T细胞和单克隆抗体疗法的疗效 doi：10.1038/s41586-023-06496-5 尽管过继性免疫疗法（adoptive immunotherapies）在针对一种不必要的谱系抗原（比如B细胞急性淋巴细胞白血病中的CD19）时观察到了相当大的疗效，但由于缺乏肿瘤限制性的抗原，这种疗法的广泛适用性受到了一定的阻碍；急性髓性白血病免疫疗法能靶向作用造血干细胞/祖细胞（HSPCs）或分化的髓细胞中所表达的基因，从而就会导致患者出现难以忍受的靶向或脱靶肿瘤毒性作用。 近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Epitope editing enables targeted immunotherapy of acute myeloid leukaemia”的研究报告中，来自Dana-Farber癌症研究所等机构的科学家们通过研究向供体造血干/祖细胞（HSPCs）这能够引入了一种遗传改变，从而使其能在急性髓性白血病（AML）的免疫疗法中存活下来。
科学家有望通过抗原表位编辑技术来改善CAR-T细胞和单克隆抗体疗法的疗效。 图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06496-5 当宿主机体的免疫系统遭遇外来抗原（病原体或肿瘤的一部分）时，其就会试图识别并对其中和，抗原表位（epitopes）是这些抗原的一部分，免疫系统能看到抗原表位并将其视为引起机体免疫反应的特殊靶点。尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞和单克隆抗体在通过靶向作用“流氓细胞”的抗原在治疗恶性血液肿瘤上展现出了巨大希望，但由于缺乏肿瘤特异性标志物，其在AML中的应用一直受到了阻碍，这或许就会导致在治疗期间出现损伤宿主机体健康细胞和组织的风险。 表位工程（epitope engineering），尤其是编辑从供体机体获得的造血干/祖细胞用于骨髓移植，或许是应对这一挑战的可能性解决方法。在HSPCs中诸如FLT3、CD123和KIT等特定基因的修饰或能改变抗原表位标志物，但并不会改变基因的正常功能。这种方法或能通过更加有效地靶向作用癌细胞来增强疗法的安全性和有效性，同时还会保留健康细胞并减少有害脱靶的副作用。 【7】Stem Cell Rep：科学家基于单一蛋白包裹的多比柔星开发出了新型的靶向性癌症疗法 且能保护心脏细胞免于毒副作用 doi：10.1016/j.stemcr.2023.08.005 化疗是癌症患者的主要治疗方式之一，化疗药物能摧毁体内的癌细胞，但由于药物并不会选择性地狙杀癌细胞，且会对健康细胞带来不同程度的毒性作用，因此癌症患者会经常面临多种副作用。近日，一篇发表在国际杂志Stem Cell Reports上题为“Protein-Encapsulated Doxorubicin Reduces Cardiotoxicity in hiPSC-Cardiomyocytes and Cardiac Spheroids While Maintaining Anticancer Efficacy”的研究报告中，来自西达赛奈医疗中心等机构的科学家们通过研究有望利用单一蛋白包裹的阿霉素/多比柔星（SPEDOX-6，single protein encapsulated DOX）来提供靶向性的癌症疗法并保护机体的心脏细胞健康。 研究者表示，阿霉素（多比柔星，DOX，doxorubicin）是一种特殊的化疗药物，其常常用于治疗乳腺癌、特定类型血液癌症的患者，然而，目前有高达三分之一接受大剂量阿霉素疗法的患者会经历心脏损伤，从长远看来还会导致其发生心力衰竭；就好像癌细胞一样，阿霉素能进入到正常的心脏细胞中从而损伤细胞的DNA并最终引起细胞死亡。 为了增加阿霉素对癌细胞的特异性，研究人员开发了一种利用蛋白质外壳包裹阿霉素的新方法，这种名为SPEDOX-6的新配方/新方法能增加药物被快速分裂的细胞（诸如癌细胞）所摄入的可能性，同时还能降低其对心脏细胞的毒性；在实验室中对人类癌细胞和人类干细胞所衍生的心脏细胞进行分析后，研究者证实，就好像阿霉素一样，相比传统的阿霉素而言，SPEDOX-6疗法对癌细胞具有较高的毒性，且对正常人类心脏细胞的毒性较小。 【8】Mol Cancer Res：雌激素受体突变研究或有望帮助开发子宫内膜癌新型个体化疗法 doi：10.1158/1541-7786.MCR-22-0848 激活雌激素受体α（ER，也称为ESR1）突变存在于原发性子宫内膜癌和转移性乳腺癌中，从而就会促使不依赖雌激素的受体激活，乳腺癌的功能性特征已经确定了该受体的独特分子和表型后果，但ER突变在子宫内膜癌中所产生的影响目前并未被阐明，近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cancer Research上题为“Allele-specific Gene Regulation， Phenotypes， and Therapeutic Vulnerabilities in Estrogen Receptor Alpha–mutant Endometrial Cancer”的研究报告中，来自犹他大学等机构的科学家们通过研究有望为子宫内膜癌患者提供新的疗法选择。 子宫内膜癌是一种最常见的妇科癌症，高水平的雌激素会促进其进展；文章中，研究者发现，在子宫内膜癌中所发现的雌激素受体突变会在子宫内膜癌细胞中引起巨大的变化。雌激素是一种生殖激素，其能结合并激活雌激素受体，癌症也会导致雌激素受体持续处于一种活跃状态，这就会增加子宫内膜的脱落。Zannel Blanchard博士说道，我们的目标就是描述子宫内膜癌的雌激素受体突变特征，并观察其是如何影响基因表达的，以及这些突变是如何促使细胞更具侵袭性且快速生长的，结果发现，这些突变会导致基因表达和细胞行为发生巨大改变。 随后研究人员利用其研究发现识别出了治疗高水平雌激素受体活性的子宫内膜癌患者的方法，他们发现，能与雌激素受体协同作用的CDK9蛋白抑制剂或能有效降低子宫内膜癌细胞的生长和侵袭性。除了手术治疗子宫内膜癌外，FDA仅批准了一种药物来治疗原发性的子宫内膜癌，而且这还是20世纪70年代所批准的；本文研究结果或能帮助研究人员真正开始迈向子宫内膜癌的个体化或精准化的治疗方向。 【9】Cell Metabol：常见的抗凝血剂华法林或能重定向作为新型癌症疗法 doi：10.1016/j.cmet.2023.06.014 近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“Regulation of VKORC1L1 is critical for p53-mediated tumor suppression through vitamin K metabolism”的研究报告中，来自哥伦比亚大学等机构的科学家们通过研究发现，一种广泛使用的血液稀释剂华法林（Warfarin）似乎拥有潜在的抗癌特性，通过对人类细胞和小鼠进行研究后，研究者指出，华法林能阻止肿瘤干预细胞在检测到突变或其它异常时所启动的自毁机制。
常见的抗凝血剂华法林或能重定向作为新型癌症疗法。 图片来源：Cell Metabolism (2023). DOI:10.1016/j.cmet.2023.06.014 研究者Wei Gu说道，本文研究结果表明，目前已经被FDA批准使用的华法林或能被重新定向用来治疗一系列癌症，包括胰腺癌等。华法林的发现是本文研究中一项意想不到的研究成果，该研究旨在揭开调节细胞铁死亡的分子过程，铁死亡（ferroptosis）是最近研究人员所发现的一种细胞死亡机制，癌症研究人员对利用铁死亡来杀灭癌细胞的想法感到非常兴奋，因为癌细胞需要铁来发挥功能，能诱导铁死亡的药物对于目前无法治疗的癌症类型而言特别有用。 为了更多地理解细胞中铁死亡被控制的机制，研究人员通过对人类黑色素瘤细胞进行遗传筛查来识别促进铁死亡的基因，正如预期那样，研究人员筛查除了多个此前已知的铁死亡基因，但也发现了一个名为VKORC1L1的基因。在实验室实验中，研究者发现，VKORC1L1是铁死亡的潜在抑制剂，VKORC1L1的缺失会促使细胞对铁死亡细胞死亡变得敏感。一项对人类癌症数据的分析结果表明，VKORC1L1的水平也会带来一定的临床后果，即机体中VKORC1L1活性水平较低的患者一般存活要比VKORC1L1水平高的患者更长一些。 【10】Sci Transl Med：科学家有望开发出治疗人类间变性大细胞淋巴瘤的新型组合性疗法 doi：10.1126/scitranslmed.abo3826 间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma）是一种非霍奇金淋巴瘤，同时也是一种最常见的儿童侵袭性淋巴瘤，化疗和放疗并不能治疗大约30%的病例，当肿瘤由癌基因AKL所驱动时（大多数患儿都是如此），诸如克唑替尼（crizotinib）等激酶抑制剂药物就能有效阻断肿瘤生长，也并不会产生像化疗所带来的严重副作用。 然而，ALK抑制剂非常昂贵（每年患者需要花费大约8万美元），且必须终生服用，一旦停止患者的淋巴瘤就会复发，研究人员都知道，ALK抑制剂能控制淋巴瘤，但并不能治愈疾病，那么为何淋巴瘤细胞能存活这么久呢？近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Targeting CCR7-PI3Kγ overcomes resistance to tyrosine kinase inhibitors in ALK-rearranged lymphom”的研究报告中，来自意大利都灵大学等机构的科学家们通过研究有望帮助开发治疗间变性大细胞淋巴瘤的新型疗法。文章中，研究人员发起了一项计划来检测新型组合性疗法治疗复发性间变性大细胞淋巴瘤患者的效果，未来患者或有望避免进行化疗以及其所带来的副作用。 研究者表示，持久性的淋巴瘤细胞倾向于在血液和淋巴管周围徘徊，当其靠近血管时就会受到保护，这或许是血管周围的微环境保护了这些细胞；于是研究人员开始了一系列实验，对于一些实验而言，他们在芯片上创建了血管三维微流体模型，并用内皮细胞作为内衬，随后加入了淋巴瘤细胞，结果发现，当淋巴瘤细胞滞留在血管中时，ALK抑制剂并不会杀死它们。（生物谷Bioon.com）   |
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