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应激性心肌病也被称为Takotsubo心肌病，最早于1990年由日本学者Sato［1］发现并报告，还被称为“心尖球形综合征”“心碎综合征”等，是一种急性心力衰竭综合征。其经典的特征为短暂的、通常可逆的左心室收缩功能障碍［2］，典型表现为左心室前间隔及心尖部运动障碍形成“气球样变”，伴有基底段代偿性运动增强，但非冠状动脉（冠脉）阻塞所致。近年来发现应激性心肌病也可表现为左心室其他部位以及右心室受累［3, 4］。应激性心肌病的临床表现、心电图和生物标志物特征常类似于急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）［3］，因此常被误诊。传统的观点认为应激性心肌病患者的室壁运动异常可在短期内恢复，然而急性期可合并多种并发症，包括心原性休克和致死性心律失常等［5, 6］，其远期预后与ACS相当［7］。本文针对应激性心肌病的流行病学、病理生理学、治疗以及预后等相关信息进行综述，旨在提高临床医生对该病的认知。应激性心肌病约占临床可疑ACS患者的1%~3%［8］，其中女性占5%~6%［9］。但这一比例仍可能被低估，尤其是在伴有冠脉疾病的患者中。国外研究显示，应激性心肌病多发生于绝经后的女性，50岁以上的女性占80%~90%，但在年轻患者中，男性所占比例较大［2，10］。国人尚缺乏相关资料。应激性心肌病的诱发因素包括情绪因素及躯体因素。情绪因素包括创伤性情绪，如悲伤、人际冲突、恐惧、愤怒、焦虑等［11］。然而，积极的情绪事件也会诱发应激性心肌病（如赢得大奖等），被称为“开心综合征”［12］。躯体诱发因素通常是非心脏疾病，而是神经系统疾病（如蛛网膜下腔出血、癫痫发作等）、哮喘、慢性阻塞性肺疾病的急性加重、创伤、手术、肿瘤等［11］。目前研究发现躯体诱因比情绪诱因更常见，尤其是在男性患者中。此外，约1/3的患者在就诊时不存在可识别的触发因素［3］。1.肾上腺素能假说：应激性心肌病的病理生理学机制目前仍不完全清楚，但大量证据表明，交感神经系统活动明显增强以及儿茶酚胺在应激性心肌病的发病机制中起核心作用。例如，在导致儿茶酚胺过量分泌的疾病（如嗜铬细胞瘤）［13］以及急性中枢神经系统损伤（如蛛网膜下腔出血或卒中）［14］中应激性心肌病相对常见，并且可由医源性给予肾上腺素或多巴酚丁胺诱发或加重［15, 16］。与左心室基底部的心肌细胞相比，心尖部心肌细胞的β肾上腺素受体密度更高［17, 18］，对儿茶酚胺的刺激更加敏感。此外，β受体亚型在左心室心肌分布中存在梯度差异：基底部以β1肾上腺素受体为主，而心尖部的β2肾上腺素受体密度更高［17］。在生理水平的儿茶酚胺作用下，β2肾上腺素受体通过激活型G蛋白介导心肌收缩力增强。但在过量儿茶酚胺作用下，β2肾上腺素受体转而通过抑制型G蛋白介导显著的负性肌力作用［15］，导致心尖部心肌运动明显减弱，形成经典的“心尖球形样变”特征［17, 18］。此外，通过分布在心脏的交感神经末梢直接释放到心肌中的儿茶酚胺可能比通过血液循环到达心脏的儿茶酚胺具有更强的“毒性”作用［18］，也会导致局部心肌细胞暴露于高水平的儿茶酚胺浓度下，通过β肾上腺素受体作用于下游信号通路，导致心肌运动减弱。儿茶酚胺还与收缩带坏死、氧自由基生成增多相关，可能通过增加钙内流诱使心肌细胞钙超载、损伤心肌细胞而导致心肌功能障碍［19, 20］。2.脑-心轴学说：超过一半的应激性心肌病患者伴有神经、精神疾病病史或神经、精神疾病的急性发作［3］，神经系统疾病引起的心脏功能障碍即“神经源性应激性心肌病”被归类为神经源性心肌顿抑，是应激性心肌病的另一重要机制。有20%~30%的患者在神经系统损伤后会出现短暂的左心室收缩功能障碍［21］，复杂的脑-心相互作用在其中起着重要作用。研究发现，应激性心肌病患者在与应激相关的大脑边缘系统区域如海马体、杏仁核、扣带回和岛叶等区域出现神经元连接的改变［22］，这些边缘系统区域对调节机体的情绪反应和自主神经系统功能很重要。当出现诱发因素时，应激性心肌病易感者对诱发因素作出适当反应的能力可能会减弱，在此基础上，交感神经系统和副交感神经系统的失衡会导致患者发生严重的心肌功能障碍和心肌损伤，促使应激性心肌病的发生［23］。3.冠脉微血管功能障碍：应激性心肌病患者存在可逆性的微循环功能障碍，这可能是由血管收缩介质，如内皮素、儿茶酚胺和活性氧引起的，并且在一定程度上解释了应激性心肌病患者急性缺血性心肌顿抑的表现［24, 25, 26］。在诱因的作用下，患者血液中儿茶酚胺水平显著增高，引起冠脉微循环障碍，心肌暴露于高儿茶酚胺的微环境中，通过肾上腺素能受体的作用，引起心肌供需氧平衡失调以及随后的急性组织缺氧，最终引起左心室功能障碍［27］。此外，给予静脉注射腺苷后，部分应激性心肌病患者的心肌灌注、壁运动评分指数和左心室射血分数能够得到一定程度的改善［25］。因此，冠脉微血管功能障碍在应激性心肌病的发生和进展中可能起到一定作用。但目前尚不清楚这些表现是应激性心肌病发作的原因还是结果。1.症状与体征：应激性心肌病患者最常见的症状为急性应激事件后出现胸痛和呼吸困难（分别占76%和47%）［3］，易与ACS混淆而误诊；此外还可表现为晕厥［3］、缓慢或快速型心律失常［28, 29］等。部分应激性心肌病患者还可能会出现由其并发症引起的症状，如心力衰竭、肺水肿、心原性休克或心脏骤停等［4］。2.心电图：应激性心肌病患者心电图表现类似于ACS的急性动态变化，表现为缺血性ST段抬高、T波倒置或两者并存，以及QT间期延长［3］。患者的心电图动态改变通常表现为在症状出现后的数小时之内发生ST段抬高，随后的2~6 d发生进行性T波倒置和QT间期延长，T波倒置和QT间期延长最后会在数周至数月内逐渐消退［30］。应激性心肌病患者ST段抬高的比例与ACS患者接近，但ST段压低的比例远较ACS患者低［3］。患者出现心电图改变的导联也对应于心肌损伤的解剖位置，最常见的是左心室中段和心尖段［3］，表现为心前区、心尖部导联的ST抬高和T波倒置，与左前降支冠脉闭塞导致的前壁心肌梗死非常相似［31, 32］。但与急性心肌梗死患者相比，应激性心肌病患者的ST段抬高幅度通常较低［31］。3.心肌标志物：应激性心肌病患者的肌钙蛋白变化与ACS患者存在较大差异。发病初期，绝大多数患者的肌钙蛋白水平升高，但随后的肌钙蛋白水平升高幅度远低于ACS患者［3］。但与ACS患者相比，应激性心肌病患者N末端B型利钠肽前体和B型利钠肽水平升高更明显［3］，并在症状发作后约24~48 h达到峰值［33］，这种差异有助于区分应激性心肌病和ACS。4.心脏超声：绝大多数应激性心肌病患者（81.6%）入院时左心室射血分数明显降低［3］，且与住院并发症和死亡风险增加有关［3，34］。由于大部分患者的左心室射血分数可以在短期内迅速恢复正常，因此需要尽早进行心脏影像学检查。超声心动图是辅助诊断应激性心肌病首选的影像学方法，有助于观察室壁运动异常的部位、范围以及严重程度，还有助于识别并发症，包括左心室血栓形成、二尖瓣反流和继发于基底部运动亢进的左心室流出道梗阻等［35, 36, 37］。5.心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）：与超声心动图相比，CMR能够提供更加详细的心脏结构、功能信息，可以准确评估左心室和右心室的功能以及心肌组织的特征，包括可逆性心肌损伤（炎症或缺血性水肿）或不可逆性心肌损伤（坏死或纤维化）［38, 39］，还能识别左心室和右心室血栓，对胸腔积液、心包积液精确量化等［36］。应激性心肌病的CMR表现的重要特征之一是严重的心肌水肿，可能是由炎症、心肌壁应力增加以及短暂性缺血所致，可持续3个月［39］。该表现存在于心肌收缩功能异常的区域，并提示心肌组织损伤的严重程度，通常比心肌收缩力恢复需要更长的时间［38, 39, 40］。CMR可准确评估心肌水肿、纤维化程度，有助于与急性心肌梗死和心肌炎区分开［38, 39］。此外，近期研究表明锰增强CMR是评估心肌细胞钙摄取能力的新方法，可用于评估急性期的心肌钙内流功能失调［39］。因此，欧洲心血管影像学会（European Association of Cardiovascular Imaging，EACVI）和日本超声心动图学会（Japanese Society of Echocardiography，JSE）的联合共识文件建议对所有可疑应激性心肌病的患者均应该行CMR检查［36］。应激性心肌病尚没有统一的诊断标准。目前常用的诊断标准有Mayo标准［41］、Gothenburg标准［42］、Johns Hopkins标准［43］、欧洲心脏病学会心力衰竭协会（Heart Failure Association of the European Society of Cardiology，HFA/ESC）应激性心肌病工作组标准［44］等。国际InterTAK工作组于2018年建立了InterTAK诊断标准［45］，提出表现为ST段抬高的患者应接受紧急冠脉造影和左心室造影，以排除急性心肌梗死；而对于心电图表现为非ST段抬高的患者，可以考虑使用InterTAK诊断流程［45］（图1）。InterTAK诊断评分包括女性、情绪触发、躯体触发、不存在ST段压低（aVR导联除外）、精神障碍、神经系统障碍和QT间期延长7个变量，对应激性心肌病和ACS有较好的区分价值［46］。InterTAK评分<30分的患者预测患应激性心肌病的概率<1%，>70分的患者概率约为90%［46］。因此，对于InterTAK评分≤70分的非ST段抬高患者，建议继续完善冠脉造影检查，而InterTAK评分>70分的患者则应考虑完善经胸超声心动图检查，筛查是否存在心尖部、室中部或基底部球样扩张等应激性心肌病特征性表现［45］。此外，应激性心肌病合并冠脉疾病的患病率为10%~29%［3，47］，ACS也可能是诱发因素之一［48］。因此，寻找二者临床表现的差异、避免误诊至关重要。根据室壁运动异常的部位，应激性心肌病可分为4种类型：（1）左心室心尖部运动障碍伴基底部运动正常或增强（心尖型），最为常见；（2）左心室中部运动障碍，伴有心尖部和基底部的代偿性活动增强（心中型），发生率约为14.6%［3］；（3）左心室基底部受累，但心尖部及心室中部不受累（基底型），也称为“反向应激性心肌病”［3］；（4）右心室受累，发生率10%~30%，并且与更严重的并发症相关［4］。较为罕见的类型还有双心室受累、单纯性右心室受累或局灶性（节段性）左心室受累等［4，49, 50］。目前尚缺少应激性心肌病治疗的前瞻性临床研究，主要治疗策略是对症治疗，并遵循心力衰竭管理中使用的标准疗法，包括使用血管紧张素酶抑制剂（angiotensin enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）、β受体阻滞剂和利尿剂等［51］，但缺乏预后证据。ACEI或ARB的疗效尚不确定。一些研究表明ACEI或ARB可能促进左心功能恢复，并且与应激性心肌病患者1年生存率的改善有关［3］，但也有研究表明ACEI或ARB未能降低复发或死亡率［52］。β受体阻滞剂因为能减弱儿茶酚胺的作用，可能与更好的长期预后相关［53］。但目前没有明确的证据表明β受体阻滞剂治疗可以改善长期生存率或减少复发［3，54］。由于应激性心肌病患者常并发QT间期延长，使用β受体阻滞剂存在诱发尖端扭转型室性心动过速的潜在风险，因此应当谨慎，尤其是在心动过缓和QT间期>500 ms的患者中［55］。此外，约10%的应激性心肌病患者并发心原性休克，使死亡风险大大增加［3，56］。若患者没有明显的左心室流出道梗阻，可使用正性肌力药（如多巴酚丁胺、米力农或左西孟旦等），否则应使用机械循环支持，如使用主动脉内球囊反搏或体外膜肺氧合等机械装置来维持血流动力学稳定［44］。应激性心肌病患者存在形成左心室血栓的风险，因此预防性使用抗凝药物可能存在临床获益［35］。观察性研究提示抗血小板治疗未能改善应激性心肌病患者的长期预后，甚至可能有害［57, 58］。因此，不推荐常规使用抗血小板治疗，除非患者合并有冠脉疾病。有关他汀类药物与应激性心肌病预后相关性的研究较少，他汀类药物并未降低应激性心肌病患者的复发或死亡率［59, 60, 61］。然而这些研究均为小样本回顾性研究，需随机对照研究验证。目前有两项正在进行的随机对照临床药物试验，一项研究探讨腺苷联合双嘧达莫与标准治疗是否能改善应激性心肌病患者的心功能和包括死亡、心力衰竭住院等在内的临床结局，以及阿哌沙班是否可以降低血栓栓塞事件的风险［62］；另一项研究探讨序贯使用具有抑制亚硝化应激和心肌炎症作用的乙酰半胱氨酸、雷米普利在应激性心肌病患者心肌水肿消退、左心室收缩功能以及生活质量改善中的作用［63］。除药物治疗外，体育锻炼和认知行为疗法在心脏康复中也发挥一定作用。有一项随机对照试验（临床试验注册号：NCT05530135）比较了常规护理、体育锻炼和认知行为疗法对心脏能量状态、运动能力以及心理健康状况的改善作用。以往应激性心肌病被认为是一种良性疾病，但近期研究表明，约1/5的应激性心肌病患者在急性期发生血流动力学障碍和电生理不稳定［7］，心原性休克的发生率和死亡率与ACS患者相当［7］。有5.9%的应激性心肌病患者在入院时或急性期发生心脏骤停，且发生心脏骤停与较高的短期和长期死亡率相关［64］。不仅如此，应激性心肌病患者的长期死亡率与ACS患者相当，其中躯体应激相关的患者高于ACS，而情绪应激相关的患者较低［7］。男性、入院时Killip分级较高和糖尿病病史是应激性心肌病患者长期死亡率高的独立预测因素［65］。右心室受累是住院期间发生急性心力衰竭、心原性休克和院内死亡的独立危险因素［66］。此外，应激性心肌病也有复发的风险。在首次发生应激性心肌病后，约有5%的患者会在首次发作后的3周到3.8年复发。高龄、男性、糖尿病病史、肺部疾病病史和慢性肾脏病是应激性心肌病复发的独立危险因素［11］。GEIST研究建立了以男性、神经系统疾病史、右心室受累和左心室射血分数4个变量组成的GEIST预后评分，并将<20分、20~40分和>40分分别定义为低、中、高风险［67］。由于高危患者发生院内并发症的风险是低危患者的9.84倍［67］，因此根据GEIST预后评分对应激性心肌病患者进行早期风险分层可能有助于临床决策，如高危患者可能需要入住重症监护病房进行严密监护并适当延长住院时间，而低危患者则可以在几天内出院。国人应激性心肌病临床研究数据较少，以病例报告为主。一项病例汇总分析显示，应激性心肌病的早期误诊率极高，有88.1%的患者入院时被误诊为ACS［68］。另一项包括163例中国患者和1 256例欧美患者的荟萃分析显示，中国患者的女性占比稍低，诱因以情绪应激因素为主［68］。患者胸闷、心悸、头晕、腹痛等症状更常见，心电图出现ST段抬高、T波倒置以及房室传导阻滞的比率较高。中国患者以心尖型为主，而其他分型的比例较低，左心室射血分数<50%的比例低。中国患者使用ACEI/ARB和β受体阻滞剂的比例与欧美相当，但使用抗血小板药、抗凝药、调脂药、硝酸酯的比率较高［69］，可能与多数患者入院时被误诊为ACS相关。中国应激性心肌病患者的院内死亡率、1年复发率与欧美比较无明显差异［68］。目前尚缺乏中国应激性心肌病患者大样本的长期随访研究。目前，对应激性心肌病的发病机制、流行病学、诊断和治疗还在不断的探索中。首先，可疑应激性心肌病的患者均应接受多模态非侵入性影像检查，不仅可以提高诊断的准确性，还有助于风险分层和指导治疗。鉴于目前应激性心肌病的诊断还依赖于临床特征、影像学技术和心导管检查等综合评估，未来还需要探索单一的、同时具有较好敏感度和特异度的诊断方法来识别应激性心肌病患者。其次，应激性心肌病患者规范治疗的证据仍然不足，需要开展大型随机对照临床试验来寻找并建立规范、合理的治疗方案，尤其是发生心原性休克、致死性心律失常等严重并发症的应激性心肌病患者。改善应激性心肌病患者的预后以及复发至关重要，包括针对心力衰竭的治疗、抗炎症、改善微循环以及抗凝预防缺血性卒中和运动干预等方法，以上方法均有待更多的研究证据。来源：何浩铭, 郑舒文, 朱龙洋, 等. 应激性心肌病的机制、诊断和治疗[J]. 中华心血管病杂志, 2023, 51(8): 898-904.
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